– W leczeniu objawów pomenopauzalnych, HRT należy rozpoczynać jedynie w przypadku objawów, które niekorzystnie wpływają na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy przynajmniej raz w roku przeprowadzać dokładną ocenę ryzyka i korzyści, a stosowanie HRT należy kontynuować tylko tak długo, jak długo korzyści przewyższają ryzyko.
– Dowody dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem HRT w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak ze względu na niski poziom bezwzględnego ryzyka u młodszych kobiet, bilans korzyści i ryzyka dla tych kobiet może być bardziej korzystny niż u kobiet starszych.
Badanie lekarskie/kontrola
Przed rozpoczęciem lub wznowieniem stosowania HRT należy zebrać pełny wywiad lekarski dotyczący własnej osoby i rodziny. Badanie fizykalne (w tym miednicy i piersi) powinno być oparte na tym wywiadzie oraz na przeciwwskazaniach i ostrzeżeniach dotyczących stosowania. W trakcie leczenia zaleca się okresowe badania kontrolne o częstotliwości i charakterze dostosowanym do indywidualnych potrzeb kobiety. Kobiety powinny zostać poinformowane, jakie zmiany w ich piersiach powinny być zgłaszane lekarzowi lub pielęgniarce (patrz „Rak piersi” poniżej). Badania, w tym mammografia, powinny być przeprowadzane zgodnie z aktualnie przyjętą praktyką badań przesiewowych, zmodyfikowaną do potrzeb klinicznych danej osoby.
W przypadku wystąpienia zakażeń pochwy, należy je leczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Ovestin Krem.
Stany wymagające nadzoru
– Jeśli którykolwiek z poniższych stanów jest obecny, występował wcześniej i (lub) nasilił się podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna być ściśle nadzorowana. Należy wziąć pod uwagę, że stany te mogą nawrócić lub nasilić się podczas leczenia produktem leczniczym Ovestin Krem, w szczególności:
– Leiomyoma (włókniaki macicy) lub endometrioza
– Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie lub czynniki ryzyka ich wystąpienia (patrz poniżej)
– Czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych, np.np. dziedziczność pierwszego stopnia w przypadku raka piersi
– Nadciśnienie tętnicze
– Zaburzenia wątroby (np. gruczolak wątroby)
– Cukrzyca z lub bez zajęcia naczyń krwionośnych
– Kamica żółciowa
– Migrena lub (silny) ból głowy
– Toczeń rumieniowaty układowy.
– Hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej)
– Padaczka
– Astma
– Otoskleroza
Przyczyny natychmiastowego przerwania terapii:
Terapię należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań oraz w następujących sytuacjach: Ciąża
Perplazja endometrium
– U kobiet z nienaruszoną macicą ryzyko wystąpienia hiperplazji endometrium i raka endometrium jest zwiększone, gdy ogólnoustrojowe estrogeny są podawane samodzielnie przez dłuższy czas.
– W przypadku produktu leczniczego Ovestin krem dopochwowy i pessaries, ekspozycja ogólnoustrojowa estriolu pozostaje zbliżona do normalnego zakresu pomenopauzalnego, gdy jest on stosowany w dawce podawanej dwa razy w tygodniu, nie zaleca się dodawania progestagenu.
– Bezpieczeństwo endometrialne długotrwałego (ponad jeden rok) lub wielokrotnego stosowania miejscowych estrogenów podawanych dopochwowo jest niepewne. Dlatego też, jeśli leczenie jest powtarzane, należy je kontrolować co najmniej raz w roku.
– Niestosowana stymulacja estrogenami może prowadzić do transformacji przednowotworowej w ogniskach resztkowych endometriozy. Dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania tego produktu u kobiet, które przeszły histerektomię z powodu endometriozy, zwłaszcza jeśli wiadomo, że u nich występuje endometrioza resztkowa.
– Jeśli krwawienie lub plamienie pojawi się w dowolnym momencie leczenia, należy zbadać przyczynę, która może obejmować biopsję endometrium w celu wykluczenia złośliwości endometrium.
– Aby zapobiec stymulacji endometrium, dawka dobowa nie powinna być większa niż 1 aplikacja (0,5 mg estriolu), a ta maksymalna dawka nie powinna być stosowana dłużej niż przez kilka tygodni (maksymalnie 4 tygodnie). Jedno z badań epidemiologicznych wykazało, że długotrwałe leczenie małymi dawkami doustnego estriolu, ale nie estriolu dopochwowego, może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium. Ryzyko to zwiększało się wraz z czasem trwania leczenia i zanikało w ciągu jednego roku po zakończeniu leczenia. Zwiększone ryzyko dotyczyło głównie mniej inwazyjnych i wysoko zróżnicowanych nowotworów.
Następujące zagrożenia były związane z ogólnoustrojową HRT i w mniejszym stopniu dotyczą produktu leczniczego Ovestin krem dopochwowy i pessaries, którego ogólnoustrojowa ekspozycja na estriol pozostaje w normalnym zakresie po menopauzie, gdy jest stosowany w dawce podawanej dwa razy w tygodniu. Należy je jednak rozważyć w przypadku długotrwałego lub powtarzanego stosowania tego produktu.
Rak piersi
Dowody epidemiologiczne z dużej metaanalizy sugerują brak zwiększenia ryzyka raka piersi u kobiet bez raka piersi w wywiadzie, przyjmujących estrogeny stosowane dopochwowo w małych dawkach. Nie wiadomo, czy estrogeny dopochwowe w małych dawkach stymulują nawroty raka piersi.
HRT, zwłaszcza leczenie skojarzone estrogenowo-progestagenowe, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych, co może niekorzystnie wpływać na radiologiczne wykrywanie raka piersi. W badaniach klinicznych odnotowano, że prawdopodobieństwo rozwoju zwiększonej gęstości mammograficznej było mniejsze u osób leczonych estriolem niż u osób leczonych innymi estrogenami.
Nie wiadomo, czy produkt leczniczy Ovestin nie niesie ze sobą takiego samego ryzyka. W kilku populacyjnych badaniach kliniczno-kontrolnych nie stwierdzono, aby estriol był związany ze zwiększonym ryzykiem raka piersi, w przeciwieństwie do innych estrogenów. Jednak implikacje kliniczne tych wyników nie są jeszcze znane. Dlatego ważne jest, aby ryzyko rozpoznania raka piersi zostało omówione z pacjentką i zestawione ze znanymi korzyściami wynikającymi ze stosowania HRT.
Rak jajnika
Rak jajnika jest znacznie rzadszy niż rak piersi.
Dowody epidemiologiczne pochodzące z dużej metaanalizy wskazują na nieznacznie zwiększone ryzyko u kobiet przyjmujących systemową HRT opartą wyłącznie na estrogenach, które staje się widoczne w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się z czasem po zaprzestaniu stosowania.
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
– Ogólnoustrojowa HRT jest związana z większym względnym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HRT niż później.
– Pacjentki ze znanymi stanami trombofilnymi mają zwiększone ryzyko VTE, a HRT może zwiększyć to ryzyko. HRT jest zatem przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3).
– Ogólnie uznane czynniki ryzyka VTE obejmują wywiad osobisty lub rodzinny, znaczną otyłość (BMI > 30 kg/m2) oraz toczeń rumieniowaty układowy (SLE). Nie ma zgodności co do możliwej roli żylaków w VTE.
– Podobnie jak u wszystkich pacjentów pooperacyjnych, należy rozważyć środki profilaktyczne w celu zapobiegania VTE po operacji. Jeśli po planowanym zabiegu operacyjnym ma nastąpić długotrwałe unieruchomienie, zaleca się czasowe przerwanie HRT na 4 do 6 tygodni wcześniej. Leczenie nie powinno być wznawiane, dopóki kobieta nie będzie całkowicie zmobilizowana.
– U kobiet bez osobistej historii VTE, ale z krewnym pierwszego stopnia z historią zakrzepicy w młodym wieku, można zaoferować badania przesiewowe po starannym doradztwie dotyczącym ich ograniczeń (tylko część defektów trombofilnych jest identyfikowana przez badania przesiewowe). W przypadku zidentyfikowania wady trombofilnej, która współwystępuje z zakrzepicą u członków rodziny lub gdy wada jest „ciężka” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja tych wad) HRT jest przeciwwskazana.
– Kobiety już otrzymujące przewlekłe leczenie przeciwzakrzepowe wymagają starannego rozważenia stosunku korzyści do ryzyka stosowania HRT.
– Jeżeli po rozpoczęciu leczenia wystąpi VTE, lek należy odstawić. Pacjentki powinny zostać poinformowane o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów zakrzepowo-zatorowych (np. bolesny obrzęk nogi, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).
Choroba wieńcowa (CAD)
Terapia estrogenowa
Randomizowane dane kontrolowane nie wykazały zwiększonego ryzyka CAD u kobiet po histerektomii stosujących ogólnoustrojową terapię estrogenową.
Udar niedokrwienny
Terapia estrogenowa wiąże się z 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko względne nie zmienia się wraz z wiekiem lub czasem, jaki upłynął od menopauzy. Jednakże, ponieważ wyjściowe ryzyko udaru jest silnie zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HRT będzie zwiększać się z wiekiem (patrz punkt 4.8).
Inne schorzenia
– Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów, dlatego należy uważnie obserwować pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek. Pacjentki z krańcową niewydolnością nerek powinny być uważnie obserwowane, ponieważ oczekuje się, że poziom krążących substancji czynnych w produkcie leczniczym Ovestin Cream jest zwiększony.
– Kobiety z istniejącą wcześniej hipertriglicerydemią powinny być uważnie obserwowane podczas stosowania estrogenowej terapii zastępczej lub hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ podczas terapii estrogenowej w tym stanie zgłaszano rzadkie przypadki dużego zwiększenia stężenia trójglicerydów w osoczu, prowadzące do zapalenia trzustki.
– Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tarczycę (TBG), co prowadzi do zwiększenia stężenia całkowitego hormonu tarczycy, mierzonego za pomocą jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (w kolumnie lub metodą radioimmunologiczną) lub stężenia T3 (metodą radioimmunologiczną). Pobór żywicy T3 jest zmniejszony, co odzwierciedla podwyższone TBG. Stężenia wolnej T4 i wolnej T3 pozostają niezmienione. Inne białka wiążące mogą być podwyższone w surowicy, tj. globulina wiążąca kortykoidy (CBG), globulina wiążąca hormony płciowe (SHBG), co prowadzi do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów i steroidów płciowych, odpowiednio. Stężenia wolnych lub biologicznie czynnych hormonów są niezmienione. Inne białka osocza mogą być zwiększone (substrat angiotensynogenu/reniny, alfa-I-antytrypsyna, ceruloplazmina).
– Stosowanie HRT nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody na zwiększone ryzyko prawdopodobnej demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie ciągłej skojarzonej lub wyłącznie estrogenowej HRT po 65. roku życia.
– Ovestin krem zawiera alkohol cetylowy i alkohol stearylowy. Może to powodować miejscowe reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry).
Współczesne stosowanie leków przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C
– Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego ombitaswiru wodzianu/parytaprewiru wodzianu/rytonawiru z lub bez dasabuwiru, podwyższenie aktywności AlAT do wartości większej niż 5-krotna górna granica normy (ULN) występowało znacząco częściej u kobiet stosujących leki zawierające etynyloestradiol. U kobiet stosujących estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, estriol i skoniugowane estrogeny, częstość występowania podwyższenia aktywności AlAT była podobna do częstości u kobiet nie przyjmujących żadnych estrogenów; jednak ze względu na ograniczoną liczbę uczestniczek przyjmujących te inne estrogeny, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania skojarzonego schematu leczenia ombitaswiru wodzianu/parytaprewiru wodzianu/rytonawiru z lub bez dazabuwiru. (Patrz punkt 4.5.)
.