Nadżerka żołądka

Zwierzęta laboratoryjne

Chociaż stany zapalne wywołane przez mikroorganizmy są ogólnie rzadkie w żołądku, małpy mogą wykazywać różnorodność organizmów spiralnych w błonie śluzowej żołądka, z których niektóre zostały powiązane z limfocytarnym zapaleniem żołądka z intestynalizacją błony śluzowej lub atrofią.8 Zapalenie żołądka jest również opisywane u małp laboratoryjnych w związku z obecnością organizmów Helicobacter.258 Podobnie jak w analogicznym stanie u ludzi, żołądek dotkniętych zwierząt wykazuje naciek błony śluzowej przez małe limfocyty i komórki plazmatyczne, związane ze zmianami reaktywnymi lub zanikowymi i obecnością małych zakrzywionych bakterii w gruczołach, najlepiej widocznych przy użyciu barwienia Warthina-Starry’ego. Chociaż Helicobacter pylori może zakażać inne gatunki, większość zwierząt laboratoryjnych nie wydaje się rozwijać odpowiedzi zapalnej obserwowanej u naczelnych.259 Wyjątkiem wydaje się być myszoskoczek mongolski, który jest uważany za model z wyboru w badaniach nad zapaleniem błony śluzowej żołądka, wrzodem żołądka i metaplazją w odpowiedzi na zakażenie Helicobacterpylori.260 Myszy C57BL i niektóre inne szczepy również wydają się rozwijać podobne zmiany w odpowiedzi na Helicobacter felis.261

Wrzód żołądka wywołany eksperymentalnie przez stres spowodowany zimnem lub skrępowaniem jest szczególnie dobrze zbadanym zjawiskiem u gryzoni.262 Istnieją różnice we wrażliwości na tę formę stresu wśród zwierząt laboratoryjnych. Na przykład szczury rasy Sprague-Dawley wydają się mniej podatne na wrzodziejące działanie stresu wywołanego zimnem niż szczury rasy Wistar.262

Na ogół istnieje dobra korelacja toksyczności leków w przewodzie pokarmowym u zwierząt laboratoryjnych i ludzi, chociaż przewidywanie potencjału wrzodziejącego leków u ludzi na podstawie modeli zwierzęcych jest utrudnione z powodu braku dobrych danych porównawczych u pacjentów.206 Istnieją znaczne różnice w zgłaszaniu działań niepożądanych, a właściwe porównania wymagają nie tylko równoważnych dawek terapeutycznych, ale także porównywalnych postaci dawkowania.148,263

Co więcej, dość trudne może być określenie, czy zmiany zapalne w żołądku leczonych zwierząt wskazują na rzeczywiste ryzyko wrzodotwórcze badanego związku. Niewiele jest histologicznie specyficznych dla indukowanego lekami owrzodzenia błony śluzowej gruczołów żołądka. Nadżerki i wrzody rozwijają się u zwierząt laboratoryjnych w następstwie stresu, refluksu treści jelitowej i żółci, zmian w wydzielaniu kwasu i niedotlenienia, z których wszystkie mogą rozwijać się w warunkach występujących w badaniach toksyczności wysokich dawek. Wymóg podawania badanego związku w dużych dawkach może również dyktować potrzebę podawania nadmiernie wysokich stężeń badanego środka, które mogą po prostu uszkodzić błonę śluzową w wyniku miejscowego podrażnienia w sposób nieodpowiadający dawkom terapeutycznym stosowanym w praktyce klinicznej. Na przykład wykazano, że doustne podawanie hiperosmolarnych roztworów całkiem nieszkodliwych substancji, takich jak glukoza lub chlorek sodu, może powodować zapalenie żołądka, krwotok, nadżerki i owrzodzenia błony śluzowej żołądka szczurów.264,265 Wykazano również, że hiperosmolarne roztwory chlorku sodu indukują zwiększoną ekspresję enzymów cytochromu P450 podtypów CYP1A i CYP3A w komórkach powierzchniowych i bruzdkowatych błony śluzowej żołądka szczurów, co może również modyfikować ekspresję aktywności ksenobiotyków.265 Dobrze znany związek nadżerek żołądka i krwawienia z mocznicą może być również widoczny po podaniu dużych dawek leków, takich jak diuretyki, które poważnie zaburzają równowagę płynów i elektrolitów.11 Synergizm pomiędzy wrzodziejącym działaniem leków i stresem jest również dobrze opisanym zjawiskiem.266,267 Pozbawienie białka i głodzenie jest również w stanie wywołać owrzodzenie żołądka u szczurów.268

Wśród zwierząt laboratoryjnych opisano wiele różnych schematów uszkodzeń żołądka wywołanych przez leki. Badanie różnych leków przeciwzapalnych podawanych na czczo szczurom Sprague-Dawley w identycznych warunkach sugerowało, że leki można podzielić na trzy grupy w oparciu o ich profil toksyczności żołądkowo-jelitowej.269 Leki immunologiczne i antyproliferacyjne leki przeciwnowotworowe, takie jak azathiaprina, cyklofosfamid, metotreksat i D-penicylamina, powodowały krwawienie błony śluzowej żołądka, podczas gdy aspiryna i środki pokrewne powodowały krwawienie błony śluzowej żołądka i owrzodzenia. Silne niesteroidowe leki przeciwzapalne indometacyna i fenylbutazon powodowały nadżerki i owrzodzenia błony śluzowej żołądka oraz uszkodzenia jelita cienkiego. Jednak nowe terapie celowane w leczeniu nowotworów mogą nie mieścić się w tych prostych kategoriach. Na przykład inhibitor kinazy zależnej od cykliny, który spowodował martwicę pojedynczych komórek w jelicie u leczonych szczurów, spowodował również uszkodzenie komórek (apoptozę) w gruczołach żołądkowych dna i odźwiernika, najbardziej wyraźnie w strefach podstawnych i regionach cieśni.270

Dodatkowo warunki żywienia wpływają na rozmieszczenie nadżerek i owrzodzeń u zwierząt laboratoryjnych. U szczurów karmionych na czczo nadżerki powstałe w wyniku leczenia indometacyną występują w trzonie żołądka, podczas gdy u szczurów karmionych konwencjonalnie są one najbardziej widoczne w jelicie cienkim. W jednym ze szczegółowych badań wykazano, że u szczurów karmionych przez godzinę po 24-godzinnym poście, którym podano pojedynczą dawkę indometacyny w ciągu 2 godzin od ponownego karmienia, rozwinęły się nadżerki i owrzodzenia w antrum, głównie wzdłuż krzywizny mniejszej. Indometacyna podawana szczurom na czczo powodowała nadżerki w błonie śluzowej trzonu.273

Kolejnym czynnikiem, o którym należy pamiętać jest to, że przewlekłe podawanie związków wrzodotwórczych może powodować zupełnie inne objawy patologiczne niż te, które stwierdza się po podaniu pojedynczej dawki. Wykazano, że podawanie aspiryny szczurom przez 4 tygodnie stymuluje proliferację nabłonka trzonu żołądka, ale nie błony śluzowej antralnej, prawdopodobnie poprzez wpływ na cykliczny adenozyno-3′,5′ monofosforan (cykliczny AMP) lub poprzez zwiększenie szybkości złuszczania nabłonka.274 Taka odpowiedź może być podstawą zwiększonej odporności błony śluzowej żołądka na przewlekłe działanie tych środków. Może to również wyjaśniać tendencję do występowania wrzodów w antrum po przewlekłym podawaniu leków aspirynopodobnych, ponieważ odpowiedź proliferacyjna i przypuszczalnie potencjał adaptacyjny wydaje się mniejszy w tej części błony śluzowej żołądka.

Zgłaszano zarówno różnice międzygatunkowe, jak i różnice w szczepach w odpowiedzi na związki wrzodotwórcze. Extravasation of red blood cells and greater vascular damage was observed in rats treated with aspirin or benoxprofen than in pigs given similar doses.275

It is also worth recording that in animal pharmacology models, notably those using the rat, the COX-2 inhibitors have generally appeared to be less ulcerogenic than the conventional non-steroidal anti-inflammatory agents, consistent with their reported effects in patients.276-280 Jednak prosta koncepcja, że hamowanie COX-1 powoduje uszkodzenie przewodu pokarmowego, a selektywne hamowanie COX-2 nie jest wrzodotwórcze, została zachwiana przez szereg obserwacji doświadczalnych.281 Na przykład hamowanie COX-2 opóźnia gojenie wrzodu żołądka poprzez zakłócenie proliferacji komórek, angiogenezy i dojrzewania tkanki ziarninowej.282 Ponadto badania toksyczności dużych dawek wykazały, że inhibitory COX-2 mogą powodować owrzodzenie przewodu pokarmowego. Na przykład, u szczurów, psów i myszy wystąpiło owrzodzenie żołądka lub odźwiernika po podaniu inhibitora COX-2 celekoksybu, przy czym dystalna część jelita cienkiego wydawała się być bardziej dotknięta.283 Co ciekawe, wykazano również za pomocą immunocytochemii, że rozkład ekspresji COX-2 w komórkach śródmiąższowych (monocyty, makrofagi, fibroblasty i komórki śródbłonka) lamina propria przeważa w dystalnym jelicie krętym, co doprowadziło do sugestii, że może to być czynnik większej wrażliwości jelita krętego niż żołądka na wrzodziejące działanie inhibicji COX-2.284

Leki moczopędne i niektóre inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) oraz antagoniści angiotensyny II były związane z rozwojem nadżerek i owrzodzeń żołądka, gdy były podawane w dużych dawkach zwierzętom laboratoryjnym (rysunek 8.3).11,285 Wydaje się jednak, że efekty te są związane z poważnymi zaburzeniami elektrolitowymi wywoływanymi przez nadmierne dawki tych leków. Jest to być może analogiczne do dobrze znanego związku nadżerek przewodu pokarmowego i krwotoków z mocznicą. Wydaje się, że psy mają szczególną predyspozycję do tego efektu. Badanie mikroskopowe może wykazać, że ta forma owrzodzenia jest związana z odkładaniem się bazofilnej substancji naziemnej i mineralnej w tkankach łącznych i naczyniach krwionośnych w błonie śluzowej.286 Uszkodzenie naczyń krwionośnych, które może wystąpić u zwierząt laboratoryjnych leczonych dużymi dawkami leków kardioaktywnych, takich jak inhibitory fosfodiesterazy, może również wystąpić w śródśluzówkowych naczyniach krwionośnych żołądka, a proces zapalny może rozlać się na błonę śluzową gruczołów.”

Infiltracja żołądka przez limfocyty u szczurów leczonych ludzką rekombinowaną interleukiną 2 bez owrzodzenia została zgłoszona jako część wieloukładowego zajęcia wywołanego przez ten środek.287

.