Monurol

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Wchłanianie

Fosfomycyna trometamina jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym i przekształcana do wolnego kwasu,fosfomycyny. Bezwzględna biodostępność doustna na czczo wynosi 37%.Po podaniu pojedynczej 3-gramowej dawki produktu MONUROL, średnie (± 1 SD) maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) osiągnięte w ciągu 2 godzin wynosiło 26,1 (± 9,1) mcg/mL. Doustna dostępność biologiczna fosfomycyny jest zmniejszona do 30% w warunkach karmienia. Po podaniu pojedynczej 3-gramowej dawki doustnej produktu MONUROL z posiłkiem wysokotłuszczowym, średnie osiągnięte Cmax wynosiło 17,6 (± 4,4) mcg/mL w ciągu 4 godzin.

Cymetydyna nie wpływa na farmakokinetykę fosfomycyny podczas jednoczesnego stosowania z produktem MONUROL.Metoklopramid zmniejsza stężenie fosfomycyny w surowicy i jej wydalanie z moczem podczas jednoczesnego stosowania z produktem MONUROL. (Średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi 136,1 (±44,1) L po podaniu doustnym produktu MONUROL. Fosfomycyna nie jest związana z białkami osocza.

Fosfomycyna jest dystrybuowana do nerek, ściany pęcherza moczowego, prostaty i pęcherzyków nasiennych. Po podaniu fosfomycyny w dawce 50 mg/kg pacjentom poddawanym operacji urologicznej z powodu raka pęcherza moczowego, średnie stężenie fosfomycyny w pęcherzu moczowym, pobranej w odległości od miejsca nowotworu, wynosiło 18,0 mcg na gram tkanki w 3 godziny po podaniu dawki. Wykazano, że fosfomycyna przekracza barierę łożyskową u zwierząt i u ludzi.

Wydalanie

Fosfomycyna jest wydalana w postaci niezmienionej zarówno z moczem, jak i z kałem. Po podaniu doustnym produktu MONUROL, średni klirens całkowity (CLTB) i średni klirens nerkowy (CLR) wynosiły odpowiednio 16,9 (± 3,5) L/godz. i 6,3 (± 1,7) L/godz. Około 38% 3-gramowej dawki produktu MONUROL jest odzyskiwane z moczem, a 18% z kałem. Po podaniu dożylnym, średnie CLTB i średnie CLR fosfomycyny wynosiły odpowiednio 6,1 (±1,0) L/godz. i 5,5 (± 1,2) L/godz.

Średnie stężenie fosfomycyny w moczu wynoszące 706 (± 466) mcg/mL zostało osiągnięte w ciągu 2-4 godzin po podaniu pojedynczej doustnej 3-gm dawki produktu MONUROL na czczo. Średnie stężenie fosfomycyny w moczu wynosiło 10 mcg/mL w próbkach pobranych 72-84 godziny po podaniu pojedynczej doustnej dawki produktu MONUROL.

Po podaniu 3-gramowej dawki produktu MONUROL z posiłkiem wysokotłuszczowym, średnie stężenie fosfomycyny w moczu wynoszące 537 (± 252) mcg/mL zostało osiągnięte w ciągu 6-8 godzin. Chociaż szybkość wydalania fosfomycyny z moczem była zmniejszona w warunkach karmienia, skumulowana ilość fosfomycyny wydalona z moczem była taka sama, 1118 (±201) mg (karmiona) vs. 1140 mg (± 238) (na czczo). Ponadto, stężenia w moczu równe lub większe niż 100 mcg/ml utrzymywały się przez taki sam czas, 26 godzin, co wskazuje, że MONUROL może być przyjmowany bez względu na posiłki.

Po doustnym podaniu produktu MONUROL, średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t½) wynosi 5.7 (± 2,8) godzin.

Specjalne populacje

Populacje geriatryczne

Na podstawie ograniczonych danych dotyczących 24-godzinnego stężenia leku w moczu, nie zaobserwowano różnic w wydalaniu fosfomycyny z moczem u osób w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku.

Płeć

Nie ma różnic między płciami w farmakokinetyce fosfomycyny.

Niewydolność nerek

W przypadku 5 pacjentów z anurią poddawanych hemodializie, t½ fosfomycyny podczas hemodializy wynosił 40 godzin. U pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny wahający się od 54 mL/min do 7 mL/min), t½ fosfomycyny wzrastał od 11 godzin do 50 godzin. Procent fosfomycyny odzyskanej w moczu zmniejszył się z 32% do 11%, co wskazuje, że zaburzenia czynności nerek znacząco zmniejszają wydalanie fosfomycyny.

Mikrobiologia

Fosfomycyna (aktywny składnik trometaminy fosfomycyny) wykazuje aktywność in vitro wobec szerokiego zakresu tlenowych mikroorganizmów Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, które są związane z niepowikłanymi zakażeniami dróg moczowych. Fosfomycyna jest bakteriobójcza w moczu w dawkach terapeutycznych. Bakteriobójcze działanie fosfomycyny wynika z jej inaktywacji enzymu enolpyruvyl transferazy, co nieodwracalnie blokuje kondensację urydynodifosforanu-N-acetyloglukozaminy z p-enolpyruwatem, jeden z pierwszych etapów syntezy ściany komórkowej bakterii. Zmniejsza również przyleganie bakterii do komórek nabłonka.

Na ogół nie występuje oporność krzyżowa pomiędzy fosfomycyną a innymi klasami środków przeciwbakteryjnych, takich jak beta-laktamy i aminoglikozydy.

Fosfomycyna wykazuje aktywność wobec większości szczepów następujących mikroorganizmów, zarówno in vitro, jak i w zakażeniach klinicznych, zgodnie z opisem w punkcie WSKAZANIA I STOSOWANIE:

Aerobowe drobnoustroje Gram-dodatnie

Enterococcus faecalis

Aerobowe drobnoustroje Gram-ujemne

Escherichia coli

Dostępne są następujące dane in vitro, ale ich znaczenie kliniczne nie jest znane.

Fosfomycyna wykazuje in vitro minimalne stężenia hamujące (MIC) wynoszące 64 mcg/mL lub mniej wobec większości (≥ 90%) szczepów następujących drobnoustrojów; jednakże bezpieczeństwo i skuteczność stosowania fosfomycyny w leczeniu klinicznych zakażeń wywołanych przez te drobnoustroje nie zostały ustalone w odpowiednich i dobrze kontrolowanych badaniach klinicznych:

Aerobowe drobnoustroje Gram-dodatnie

Enterococcus faecium

Aerobowe drobnoustroje Gram-Drobnoustroje Gram-ujemne

Citrobacter diversus
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneuomoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens

Testy wrażliwości

Techniki rozcieńczeń

Metody ilościowe są stosowane do określania minimalnych stężeń hamujących (MIC’s). Te MIC zapewniają szacunkową ocenę wrażliwości bakterii na związki przeciwdrobnoustrojowe. Jedna z takich znormalizowanych procedur wykorzystuje znormalizowaną metodę rozcieńczania agaru1 lub równoważną ze znormalizowanymi stężeniami inokulum i znormalizowanymi stężeniami trometaminy fosfomycyny (pod względem zawartości bazy fosfomycyny) w proszku, uzupełnionymi 25 mcg/mL glukozo-6-fosforanu. METODY ROZCIEŃCZEŃ BULIONOWYCH NIE NALEŻY STOSOWAĆ DO BADANIA WRAŻLIWOŚCI NA FOSFOMYCYNĘ. Uzyskane wartości MIC powinny być interpretowane zgodnie z następującymi kryteriami:

.

MIC (mcg/mL)	InterDretation
≤ 64	Wrażliwy (S)
128	Pośredni (I)
≥ 256	Odporny (R)

Raport „podatny” wskazuje, że patogen jest prawdopodobnie hamowany przez zwykle osiągalne stężenia związku przeciwdrobnoustrojowego w moczu. Raport „pośredni” wskazuje, że wynik powinien być uznany za niejednoznaczny, a jeśli mikroorganizm nie jest w pełni wrażliwy na alternatywne, klinicznie możliwe do zastosowania leki, badanie powinno być powtórzone. Ta kategoria zapewnia strefę buforową, która zapobiega sytuacji, w której małe niekontrolowane czynniki techniczne powodują poważne rozbieżności w interpretacji. Raport „oporny” wskazuje, że zwykle osiągalne stężenia związku przeciwbakteryjnego w moczu są mało prawdopodobne, aby były hamujące i że należy wybrać inną terapię.

Standaryzowane procedury badania wrażliwości wymagają użycia laboratoryjnych mikroorganizmów kontrolnych. Standardowy proszek trometaminy fosfomycyny powinien zapewniać następujące wartości MIC w testach agardilution w podłożu zawierającym 25 mcg/mL glukozo-6-fosforanu. .

Mikroorganizm	MIC (mcg/mL)
Enterococcus faecalis ATCC 29212	32-128
Escherichia coli ATCC 25922	0.5-2
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853	2-8
Staphylococcus aureus ATCC 29213	0.5-4

Techniki dyfuzyjne

Metody ilościowe, które wymagają pomiaru zonediametrów również zapewniają odtwarzalne szacunki wrażliwości bakterii na środki przeciwdrobnoustrojowe. Jedna z takich znormalizowanych procedur2 wymaga użycia znormalizowanych stężeń inokulum. Procedura ta wykorzystuje krążki papierowe impregnowane 200-mcg fosfomycyny i 50-mcg glukozo-6-fosforanu do badania wrażliwości mikroorganizmów na fosfomycynę.

Sprawozdania z laboratorium dostarczające wyniki standardowych testów wrażliwości na pojedyncze krążki z krążkami zawierającymi 200-mcg fosfomycyny i 50-mcg glukozo-6-fosforanu powinny być interpretowane zgodnie z następującymi kryteriami:

Średnica strefy (mm)	Interpretacja
≥ 16	Wrażliwe (S)
13-.15	Intermediate (I)
≤ 12	Resistant (R)

Interpretacja powinna być taka sama jak powyżej dla wyników wykorzystujących techniki rozcieńczania. Interpretacja obejmuje korelację średnicy uzyskanej w teście dyskowym z MIC dla fosfomycyny.

Tak jak w przypadku znormalizowanych technik rozcieńczania, metody dyfuzyjne wymagają użycia laboratoryjnych mikroorganizmów kontrolnych, które są wykorzystywane do kontroli technicznych aspektów procedur laboratoryjnych.W przypadku techniki dyfuzyjnej, 200-mcg dysk fosfomycyny z 50-mcg glukozy-6-fosforanu powinien zapewnić następujące średnice stref w szczepach kontrolnych jakości laboratoryjnej:

Mikroorganizm	Średnica strefy (mm)
Escherichia coli ATCC 25922	22-.30
Staphylococcus aureus ATCC 25923	25-33

Badania kliniczne

W kontrolowanych, W kontrolowanych, podwójnie zaślepionych badaniach ostrego zapalenia pęcherza moczowego, przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych, pojedynczą dawkę produktu MONUROL porównywano z trzema innymi doustnymi antybiotykami (patrz tabela poniżej). Populacja badana obejmowała pacjentów z objawami i oznakami ostrego zapalenia pęcherza moczowego trwającego krócej niż 4 dni, bez objawów zakażenia górnych dróg moczowych (np, ból w dole brzucha, dreszcze, gorączka), bez nawracających zakażeń układu moczowego w wywiadzie (20% pacjentów w badaniach klinicznych miało wcześniejszy epizod ostrego zapalenia pęcherza moczowego w ciągu poprzedniego roku), bez znanych nieprawidłowości strukturalnych, bez klinicznych lub laboratoryjnych dowodów zaburzeń czynności wątroby oraz bez znanych lub podejrzewanych zaburzeń OUN, takich jak padaczka, lub innych czynników, które mogłyby predysponować do wystąpienia napadów. W tych badaniach uzyskano następujące wskaźniki sukcesu klinicznego (ustąpienie objawów) i eradykacji mikrobiologicznej.

REERENCJE

1. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Methods for Dilution. Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically – Third Edition; Approved Standard NCCLS Document M7-A3, Vol. 13, No. 25 NCCLS, Villanova, PA, December, 1993.

2. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Performance Standard for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests – Fifth Edition; Approved Standard NCCLS Document M2-A5, Vol. 13, No. 24 NCCLS, Villanova, PA, December, 1993.

.