MEDSAFE

Published: April 2004

Leflunomid: Serious Multi-System Adverse Effects

Prescriber Update 25(1): 2-3
April 2004

Medsafe Editorial Team

Leflunomid jest skutecznym środkiem modyfikującym przebieg choroby w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Jego stosowanie wiąże się z istotnymi i poważnymi działaniami niepożądanymi obejmującymi układ hematologiczny, wątrobowy, immunologiczny, dermatologiczny i oddechowy. Długi okres półtrwania leflunomidu może opóźniać ustępowanie niektórych z tych reakcji. Jednak regularne monitorowanie i edukacja pacjentów w zakresie wczesnych objawów ostrzegawczych może zmniejszyć zachorowalność.

Leflunomid wskazany w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARDs) są coraz częściej stosowane we wczesnym okresie aktywnej choroby reumatoidalnej.1 Leflunomid (Arava®) jest stosunkowo nowym immunomodulującym DMARDs wskazanym w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS). Jest prolekiem aktywowanym przez metabolizm w ścianie jelita i wątrobie, a wydalanym przez układ nerkowy i żółciowy.2 Aktywny metabolit ma długi okres półtrwania (1-4 tygodnie2), co może przyczyniać się do występowania działań niepożądanych, które utrzymują się, pogarszają lub nawet pojawiają się po odstawieniu leflunomidu.3,4

Międzynarodowe raporty dotyczące działań niepożądanych obejmują poważne zdarzenia

Globalna ekspozycja na leflunomid jest szacowana na 662 302 pacjento-lat.5 Chociaż leflunomid wykazał skuteczność w niektórych grupach pacjentów z aktywnym RZS, międzynarodowe doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu obejmują raporty dotyczące poważnych działań niepożądanych u pacjentów leczonych leflunomidem. Chociaż w wielu zgłoszonych przypadkach występują czynniki zakłócające, takie jak jednoczesne stosowanie znanych leków hepatotoksycznych lub hematotoksycznych (np. metotreksatu), nie można wykluczyć związku przyczynowego z leflunomidem.3,4,6-8 Międzynarodowe doniesienia o działaniach niepożądanych związanych z leflunomidem obejmują następujące przypadki:

• Działania niepożądane ze strony wątroby, w tym 15 przypadków niewydolności wątroby (dziewięć ze skutkiem śmiertelnym).
• Hematologiczne działania niepożądane, począwszy od neutropenii, trombocytopenii i trombocytozy, aż do ciężkiej pancytopenii.
• Dermatologiczne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona, wykwity pęcherzowe i martwica skóry.
• Reakcje niepożądane ze strony układu oddechowego, takie jak śródmiąższowe zapalenie płuc i nacieki płucne.
• Upośledzenie odpowiedzi immunologicznej, w tym doniesienia o ciężkich zakażeniach, takich jak sepsa.

Nowozelandzkie doświadczenia ze stosowaniem leflunomidu są porównywalne

Uważa się, że w Nowej Zelandii do końca 2003 roku leflunomid przepisano od 500 do 1500 pacjentom.5 Działania niepożądane zgłaszane w Nowej Zelandii dla tego leku są podobne do tych obserwowanych na całym świecie. Przykłady poważniejszych miejscowych przypadków obejmują:

• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, wraz z neutropenią, trombocytopenią i biegunką.
• Sepsa prowadząca do niewydolności wielonarządowej i zgonu; lekami towarzyszącymi były metotreksat, ketoprofen i triamcynolon.
• Nadwrażliwościowe zapalenie płuc, powodujące zagrażającą życiu niewydolność oddechową. Pacjent przyjmował leflunomid i metotreksat, ale nie doszło do nawrotu choroby po ponownym wprowadzeniu metotreksatu.
• Wielokrotne wykwity pęcherzowe występujące w ciągu trzech tygodni od rozpoczęcia stosowania leflunomidu i ustępujące po przerwaniu leczenia.

Świadomość i monitorowanie zmniejszają wpływ działań niepożądanych

Doświadczenie zdobyte po wprowadzeniu leflunomidu do obrotu szacuje częstość występowania ciężkich reakcji wątrobowych, dermatologicznych, oddechowych, hematologicznych i zakażeń na mniej niż 1 na 10 000 (tj. bardzo rzadko). Zgłaszano jednak, że niektóre dyskozy krwi występują z częstością od 1 na 1000 do 1 na 10 000 (tj. rzadko).2 Pomimo poważnego profilu działań niepożądanych leflunomidu, jest on skutecznym lekiem z grupy DMARD. Jak w przypadku wszystkich leków, stosowanie leflunomidu wymaga indywidualnej oceny ryzyka i korzyści. Osoby przepisujące lek powinny mieć świadomość, że jednoczesne stosowanie innych leków immunomodulujących może wywierać dodatkowy wpływ, nie tylko na poprawę objawów ostrego RZS, ale także na częstość i nasilenie działań niepożądanych.

Aby zminimalizować ryzyko poważnych działań niepożądanych ze strony krwi i wątroby, u wszystkich pacjentów przyjmujących leflunomid należy monitorować parametry hematologiczne i czynności wątroby. Po ustaleniu poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia, należy monitorować je co miesiąc przez pierwsze sześć miesięcy, a następnie co 6-8 tygodni. W przypadku jednoczesnego stosowania metotreksatu zaleca się ciągłe comiesięczne monitorowanie.2 Zaleca się, aby osoby przepisujące produkt leczniczy zapoznały się z niedawno zaktualizowaną kartą charakterystyki produktu leczniczegoArava2 w celu uzyskania wyczerpujących zaleceń dotyczących monitorowania.

Pacjentów należy poinformować o wczesnych sygnałach ostrzegawczych dotyczących możliwych działań niepożądanych i poprosić o jak najszybszy kontakt z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia któregokolwiek z następujących objawów: łatwe siniaczenie, zmęczenie, bladość skóry, zmiany skórne lub wysypka, duszność lub zwiększona częstość występowania/podatność na zakażenia. Jeśli wystąpią poważne reakcje, długi okres półtrwania aktywnego metabolitu leflunomidu może wymagać jego wypłukania za pomocą środka takiego jak cholestyramina.2

Leflunomid został ostatnio dodany do listy Adverse Reactions of Current Concern… Oznacza to, że osoby przepisujące lek są proszone o zgłaszanie wszystkich działań niepożądanych związanych z leflunomidem do Centrum Monitorowania Działań Niepożądanych (CARM) w Dunedin.

Interesy sprzeczne (autorzy): nie zgłoszono.

1. Lee A, Pile K. Disease modifying drugs in adult rheumatoid arthritis. Aust Prescr 2003;26:36-40.
2. Aventis Pharmaceuticals. Arava tablets data sheet. 21 September 2003. www.medsafe.govt.nz/profs/Datasheet/a/aravatab.htm
3. Loorand-Stiver L, Murty M. Leflunomide (Arava): hematologic, hepatic and respiratory reactions. Can ADR Newsletter 2002;12:2-3.
4. Australian Adverse Drug Reactions Advisory Committee (ADRAC). Leflunomide – serious hepatic, blood, skin and respiratory reactions.Aust Adverse Drug React Bull 2001;20(2):7.
5. Na podstawie danych dostarczonych przez Aventis Pharma Pty Limited (sponsor Arava®), Australia w kwietniu 2004 r.
6. Aventis Pharmaceuticals. USA Dear Healthcare Professional letter October 2003.www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2003/arava_deardoc.pdf
7. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products.EMEA Public Statement on Leflunomide (Arava) – pancytopenia and skin reactions. London (UK): 25 October 1999.www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/3163799EN.pdf
8. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products.EMEA Public Statement on Leflunomide (Arava) – severe and serious hepatic reactions. Londyn (Wielka Brytania): 12 marca 2001 r..www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/561101en.pdf

.