Mann rozpoczęła karierę w wieku 18 lat, występując w wielu reklamach telewizyjnych. W 1996 roku wystąpiła w filmie The Cable Guy, a następnie w Freaks & Geeks, George of The Jungle Sama Weismana u boku Brendana Frasera, Big Daddy z Adamem Sandlerem, Orange County naprzeciwko Jacka Blacka oraz The 40-Year-Old Virgin ze Stevem Carellem.
W 2007 roku Mann wystąpiła u boku Setha Rogena i Paula Rudda w komedii Judda Apatowa Knocked Up, która zarobiła ponad 218 milionów dolarów na całym świecie. Jej występ przyniósł jej entuzjastyczne recenzje i nominację w kategorii „Najlepsza aktorka drugoplanowa” od Chicago Film Critics Association. Film zdobył nagrodę People’s Choice Award dla „Ulubionej komedii filmowej”, został nazwany jednym z AFI „Top Ten Films of the Year” i otrzymał nominację „Best Comedy” od Broadcast Film Critics Association Award.
W 2009 roku, Mann ponownie połączył się z jej Big Daddy co-star Adam Sandler i Knocked Up co-star Seth Rogen dla Apatow’s Funny People. Ten film został nazwany do wielu z roku na liście dziesięciu najlepszych, w tym The New Yorker i The New York Times. Pisarz Elle Mickey Rapkin powiedział, że „jest właścicielem drugiej połowy Funny People z 2009 roku, gdzie jej postać robi najbardziej nieprawdopodobną rzecz, jaką kobieta może zrobić w dużym filmie studyjnym: ma romans z byłym chłopakiem dla kaprysu”. W tym samym roku Mann wystąpiła również w udanej komedii Burra Steersa 17 Again naprzeciwko Zaca Efrona i Matthew Perry’ego, która zarobiła ponad 125 milionów dolarów na całym świecie.
Zobaczyć ją można było również w indie hicie I Love You Phillip Morris u boku Jima Carreya i Ewana McGregora. Film miał premierę na Festiwalu Filmowym Sundance w 2009 roku, a po premierze otrzymał uznanie krytyków, w tym nominację w kategorii „Najlepsza komedia” do nagrody Stowarzyszenia Krytyków Filmowych w 2011 roku. Mann wystąpiła również u boku Elizabeth Banks w filmie What Was I Thinking?, opartym na książce Barbary Davilman i Liz Dubelman, który został nakręcony w 2009 roku, ale nigdy nie został wydany.
W 2011 roku Mann wystąpiła u boku Ryana Reynoldsa i Jasona Batemana w komedii Davida Dobkina The Change-Up. Użyczyła również głosu „Lindzie”, głównej postaci ludzkiej w filmie animowanym Carlosa Saldanhy Rio, który zarobił ponad 484 miliony dolarów na całym świecie i również zawierał występy wokalne Jamiego Foxxa i Anne Hathaway; jak również do animowanego serialu telewizyjnego Jonaha Hilla na FOX Allen Gregory, jako nauczyciel drugiej klasy tytułowego bohatera.
Mann kontynuowała swoją pracę z głosem w 2012 roku z jej roli w ParaNorman, animowany film 3D, stop-motion z Chris Butler i Sam Fell.
W grudniu 2012 roku, pojawiła się naprzeciwko Paula Rudd w Apatow’s This Is 40, sequel Knocked Up. Film ponownie połączył trio z pierwszego filmu, z Mann i Rudd powtarzając swoje postacie. Sequel został napisany i wyreżyserowany przez Judda Apatowa, a w obsadzie znalazły się również dwie córki pary. W przeciwieństwie do Knocked Up, This Is 40 koncentruje się na postaci Mann i jej rodzinie. Wczesna reakcja na występ Mann z Elle Magazine stwierdza, że „nie tylko odchodzi ze scenami – ona kradnie show”. Mann został nominowany do nagrody dla najlepszej aktorki w komedii przez Broadcast Film Critics Association za This Is 40.
W 2013 roku Mann pojawił się w filmie Sofii Coppoli The Bling Ring, z Emmą Watson. Zainspirowany rzeczywistymi wydarzeniami film śledzi grupę opętanych sławą nastolatków z L.A., którzy włamywali się do domów celebrytów, śledząc ich miejsca pobytu w Internecie.
W 2014 roku była narratorką „Women in Comedy”, odcinka 2. sezonu Makers: Women Who Make America.
W 2018 roku Mann wystąpiła jako samotna matka w komedii seksualnej Blockers i ponownie połączyła się ze Stevem Carellem w Welcome to Marwen.
.