Capshaw miała niewielką rolę w dramacie The Locusts (1997), co-starring jej matki, w wieku dziewiętnastu lat. Następnie miała rolę w niezależnym filmie Adama Rifkina Denial (1998).W 2001 slasher film Valentine, Capshaw grał Dorothy Wheeler. Następnie miała niewielką rolę w Minority Report (2002), i główną rolę w Edward Burns’s The Groomsmen (2006).
W 2009 roku, stała się regularnym na dramacie medycznym Grey’s Anatomy. To było po raz pierwszy zgłoszone w grudniu 2008 roku, że Capshaw będzie dołączenie do obsady Grey’s Anatomy jako chirurg dziecięcy Arizona Robbins, dla wielu epizodów arc. Początkowo zaplanowane do stawienia się w trzech odcinkach piątego sezonu pokazu, twórca serii Shonda Rhimes później rozszerzył kontrakt Capshaw do stawienia się we wszystkich pozostałych odcinkach sezonu, stając się regularne serii w szóstym sezonie.
Ona została ustanowiona jako love-interest dla ortopedii rezydenta chirurgii Callie Torres (Sara Ramirez). Seria twórca Shonda Rhimes był zadowolony z chemii między Robbins i Torres, powołując się na dodatek Capshaw do obsady jako element sezonu, z którego była najbardziej dumna. Mówiąc o nowym dodatku, Rhimes powiedziała: „Kocham Jessicę Capshaw, a kiedy mówię kocham, to mam na myśli miłość. Nie mogłaby być bardziej cudowną osobą i czuję, że chemia, którą mają Arizona i Callie jest dla mnie jak chemia Meredith (Ellen Pompeo) i Dereka (Patrick Dempsey). Uważam, że ich oglądanie jest zachwycające.” Początkowa reakcja mediów na postać była pozytywna. Matt Mitovich z TV Guide opisał ją jako „ulubienicę fanów”, a Chris Monfette dla IGN pochwalił dodanie „świeżych, nowych postaci”, takich jak Robbins w ciągu sezonu. W marcu 2018 roku Capshaw opuścił Grey’s Anatomy, z producentami powołującymi się na powody twórcze. Capshaw zamieściła oświadczenie na Twitterze, podkreślając znaczenie swojej postaci: „Była jednym z pierwszych członków społeczności LGBTQ, którzy byli reprezentowani w regularnej roli serialowej w telewizji sieciowej. Jej wpływ na świat jest trwały i na zawsze.”
.