Interakcja warfaryny i acetaminofenu u 47-letniej kobiety

Dyskusja

Przypadek ten opisuje niekorzystną interakcję lek-lek pomiędzy acetaminofenem i warfaryną, skutkującą potencjalnie zagrażającym życiu krwawieniem u pacjentki, która wymagała antykoagulacji z powodu mechanicznej zastawki. Warfaryna jest lekiem wymagającym starannego monitorowania i miareczkowania, ponieważ jej działanie zależy od indywidualnych czynników genetycznych, zmian fizjologicznych i związanych z wiekiem, a także interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych z żywnością i lekami.1 Mimo że acetaminofen może wchodzić w interakcje z warfaryną, te dwa leki są powszechnie przepisywane.2-Ogólnie zaleca się, aby pacjenci przyjmujący warfarynę unikali niesteroidowych leków przeciwzapalnych ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, pozostawiając acetaminofen jako jedyną opcję przeciwbólową lub przeciwgorączkową.1 W retrospektywnym badaniu kohortowym przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych z udziałem 134 833 pacjentów przyjmujących warfarynę stwierdzono, że 18,5% z nich przepisano również acetaminofen, choć rzeczywisty odsetek jest prawdopodobnie wyższy, ponieważ nie uwzględniono w nim acetaminofenu dostępnego bez recepty.5 W badaniu kliniczno-kontrolnym z udziałem 93 pacjentów sugerowano, że acetaminofen jest istotnym czynnikiem ryzyka nadmiernej antykoagulacji warfaryną, z aż 10-krotnie zwiększonym ryzykiem wystąpienia INR większego niż 6,0.6 W przeglądzie systematycznym i metaanalizie 7 randomizowanych badań kontrolowanych (RCT) analizowano średnie różnice maksymalnej zmiany INR przy porównywaniu acetaminofenu (1.3-4 g/d) z placebo u pacjentów przyjmujących antagonistów witaminy K stwierdzono, że acetaminofen powodował zależne od dawki zwiększenie INR o 0,17 na gram dziennie, przy średnim zwiększeniu INR o 0,62.2 Czas jednoczesnego stosowania warfaryny i acetaminofenu wynosił od 10 dni do 6 tygodni.2 Co ważne, z badań wycofywano pacjentów ze względów bezpieczeństwa, jeśli ich INR zbytnio odbiegał od wartości docelowych (np. > 3,3 lub 3,5), tym samym niedoszacowując ciężkości zwiększenia INR w przypadku kontynuacji stosowania acetaminofenu.2

Acetaminofen nie zaburza metabolizmu ani klirensu warfaryny, ale raczej prowadzi do interakcji farmakodynamicznej, w której połączone działania synergistycznie wpływają na krzepnięcie i zwiększają INR (ryc. 1). Mechanizm ten wynika z oksydacyjnego działania metabolitu acetaminofenu, N-acetylo-p-benzochinonoiminy (NAPQI), na kilku etapach cyklu witaminy K.3,4 NAPQI, reaktywny produkt pośredni odpowiedzialny za uszkodzenie wątroby w przypadku toksyczności acetaminofenu, jest metabolizowany z acetaminofenu przez izoformę 2E1 cytochromu P450 (CYP). NAPQI jest normalnie detoksykowany przez glutation do koniugatów cysteiny i kwasu merkapturowego.7 NAPQI może gromadzić się z różnych powodów, w tym z powodu wyczerpania glutationu, nadmiaru acetaminofenu lub indukcji CYP2E1 (np, NAPQI zaburza cykl witaminy K poprzez hamowanie karboksylazy zależnej od witaminy K i reduktazy epoksydowej witaminy K poprzez utlenianie odpowiednio grup sulfhydrylowych i grup cysteinowych oraz utlenia hydrochinon witaminy K (zredukowaną postać witaminy K), zmniejszając w ten sposób ilość dostępnego substratu dla karboksylazy zależnej od witaminy K. Te połączone efekty działania NAPQI i warfaryny powodują wyraźniejsze wyczerpanie aktywowanych czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, co skutkuje podwyższonym INR i ryzykiem krwawienia.1,3,4 Indywidualne różnice genetyczne w aktywności wszystkich tych enzymów podważają przewidywalność odpowiedzi na warfarynę i podatność na interakcje.1

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.