Grade 3 Hepatotoxicity following Fulvestrant, Palbociclib, and Erdafitinib Therapy in a Patient with ER-Positive/PR-Negative/HER2-Negative Metastatic Breast Cancer: A Case Report

Abstract

U 49-letniej kobiety z ER-dodatnim/PR-ujemnym/HER2-ujemnym przerzutowym rakiem piersi wystąpiła hepatotoksyczność stopnia 3 po rozpoczęciu badania klinicznego fulwestrantu, palbociclibu i erdafitynibu. Ustalono, że fulwestrant jest lekiem najprawdopodobniej odpowiedzialnym za to działanie hepatotoksyczne. W niniejszym opisie przypadku szczegółowo opisano czas i charakter uszkodzenia wątroby wywołanego przez ten lek, co stanowi dodatkowe wsparcie w obszarze, który nie został jeszcze odpowiednio opisany w istniejącej literaturze.

© 2020 The Author(s). Published by S. Karger AG, Basel

Wprowadzenie

Trwa badanie kliniczne mające na celu zbadanie bezpieczeństwa i skuteczności fulwestrantu, palbociclibu i erdafitinibu u ER-dodatnich, HER2-ujemnych, z amplifikacją FGFR chorych na przerzutowego raka piersi. Fulwestrant jest czystym lekiem antyestrogenowym, który jest powszechnie stosowany w leczeniu kobiet po menopauzie z przerzutowym rakiem piersi z dodatnim receptorem hormonalnym. Palbociclib jest inhibitorem kinaz zależnych od cykliny 4 i 6, który jest stosowany w połączeniu z hormonoterapią w przypadkach ER+/HER2- pomenopauzalnego raka piersi z przerzutami. Erdafitinib jest badanym inhibitorem pan-FGFR.

Hepatotoksyczność jest częstym skutkiem ubocznym chemioterapii cytotoksycznej, co sprawia, że monitorowanie testów czynności wątroby u pacjentów poddawanych chemioterapii jest niezbędne. Leki w tym badaniu klinicznym były związane z różną częstością występowania hepatotoksyczności. Fulwestrant był związany z bezobjawowym, przemijającym, nie ograniczającym dawki zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych w surowicy u do 15% wszystkich pacjentek. Podwyższenia te przekraczają 5-krotnie górną granicę normy tylko w 1-2% przypadków. Istnieje bardzo mało publikacji opisujących szczegółowy przebieg i czas wystąpienia tych uszkodzeń wątroby wywołanych fulwestrantem. Znaleziono jeden opis przypadku opisujący klinicznie jawną hepatotoksyczność po terapii fulwestrantem, która ustąpiła w ciągu 2 tygodni .

Przegląd literatury również ujawnia niewielkie wsparcie dla klinicznie jawnego uszkodzenia wątroby przypisywanego palbociclibowi . Opublikowano jedno doniesienie opisujące dwa przypadki pseudokrwotoku i zgonu związanego z wątrobą po 2-3 miesiącach leczenia palbociclibem. W innym opisie przypadku opisano podwyższone wartości transaminaz u pacjenta po trzech cyklach palbociclibu. Badania kliniczne inhibitorów CDK4/6 ogólnie wykazały wskaźniki hepatotoksyczności poniżej 10%, a najniższe wskaźniki wystąpiły w przypadku palbociclibu, z podwyższeniem stopnia 3/4 aminotransferazy asparaginianowej (AST) i aminotransferazy alaninowej (ALT) u odpowiednio 3,3 i 2,3% wszystkich pacjentów.

Istnieje niewiele istniejących badań dotyczących erdafitynibu, ale jak dotąd najczęstsze działania niepożądane nie obejmują hepatotoksyczności. W jednym z raportów opisano przypadek hepatotoksyczności ograniczającej dawkę, która wystąpiła w 15. dniu cyklu 1 (C1D15) terapii. U innego pacjenta wystąpiło zwiększenie aktywności AST i ALT w stopniu 3 w dniu C1D14, które ustąpiło po 8 dniach po przerwaniu podawania leku. W większości przypadków nie ma doniesień o hepatotoksyczności stopnia 4 podczas stosowania erdafitynibu. Podwyższenie stopnia 3 w ALT, AST i fosfatazie alkalicznej wystąpiło odpowiednio u 3,7, 5,3 i 2,7% wszystkich pacjentów.

W niniejszym raporcie opisano przypadek hepatotoksyczności stopnia 3 po rozpoczęciu badania klinicznego fulwestrantu, palbociclibu i erdafitynibu.

Raport przypadku

49-letnia kobieta z rakiem piersi ER+/PR-/HER2- z przerzutami do kości i wątroby rozpoczęła badanie kliniczne palbociclibu, fulwestrantu i erdafitynibu w dniu 3 stycznia 2019 roku (C1D1). W tym dniu otrzymała 500-mg domięśniowe wstrzyknięcie fulwestrantu, jedną 125-mg tabletkę palbociclibu (do przyjmowania raz dziennie przez 21 dni, a następnie wstrzymaną na 7 dni w 28-dniowym cyklu) i dwie 4-mg tabletki erdafitynibu (do przyjmowania codziennie). W tym czasie wszystkie badania czynnościowe wątroby były w granicach normy. Dwa dni później (C1D3) pacjentka odczuwała coraz większe zmęczenie i wystąpiły u niej nudności. Następnego dnia (C1D4), zaczęła mieć wodnistą, bladą biegunkę. W dniu C1D5, zauważyła intensywny skurczowy ból brzucha w prawym górnym kwadrancie i w środkowej części nadbrzusza. W dniu C1D7 zaprzestała przyjmowania doustnych leków próbnych. Do tego czasu, jej objawy znacznie się poprawiły i pozostała jedynie z przerywanym bólem w prawym górnym kwadrancie. Następnego dnia (C1D8) stwierdzono u niej znacznie podwyższony poziom enzymów wątrobowych (Tabela 1) i została przyjęta do Vanderbilt University Medical Center w celu przeprowadzenia dalszych badań. Nie stwierdzono u niej zmienionego stanu psychicznego, żółtaczki, gorączki ani zaburzeń krwawienia.

Chociaż podejrzewano, że najbardziej prawdopodobną etiologią ostrego uszkodzenia wątroby u pacjentki jest działanie niepożądane leków, wykonano rozległe badania w kierunku innych potencjalnych przyczyn. Panel wirusowego zapalenia wątroby typu A, panel wirusowego zapalenia wątroby typu B, IgG przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C oraz przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu D były negatywne. Poziomy acetaminofenu i etanolu były w granicach normy. Przeciwciało przeciwjądrowe było negatywne. F-aktyna IgG była negatywna. CMV i EBV były negatywne. USG jamy brzusznej nie wykazało obecności kamicy żółciowej ani niedrożności dróg żółciowych.

W trakcie hospitalizacji pacjentki, jej enzymy wątrobowe nadal wykazywały tendencję spadkową, a ona sama pozostawała bezobjawowa. W szczytowym momencie AST osiągnęła poziom 698 (17,45-krotność górnej granicy normy, stopień 3 według kryteriów NCI) w dniu C1D9, ustąpiła do stopnia 2 w dniu C1D12, stopnia 1 w dniu C1D13 i powróciła do normalnego zakresu w dniu C1D15. ALT osiągnęła szczytową wartość 893 (16,24-krotność górnej granicy normy, stopień 3 według kryteriów NCI) w dniu C1D10 i ustąpiła do stopnia 2 w dniu C1D15. Fosfataza alkaliczna osiągnęła wartość szczytową 336 U/L (2,24-krotność górnej granicy normy, stopień 1 według kryteriów NCI) w dniu C1D10 i pozostała w stopniu 1 podczas całego monitorowania. Bilirubina całkowita pozostawała w granicach normy przez cały czas.

Określono, że najbardziej prawdopodobnym sprawcą tego uszkodzenia wątroby wywołanego lekami (DILI) był fulwestrant. Spośród trzech badanych leków ma on największą liczbę dowodów potwierdzających jego historię hepatotoksycznych działań niepożądanych. Co więcej, pacjentka zgłosiła wystąpienie objawów wkrótce po podaniu fulwestrantu, a objawy poprawiły się w ciągu następnego tygodnia, pomimo kontynuowania przyjmowania erdafitinibu i palbociclibu. Co więcej, pacjentka była wcześniej leczona 5-miesięcznym kursem palbociclibu bez działań niepożądanych lub uszkodzenia wątroby, co czyni palbociclib mało prawdopodobnym winowajcą. W 30-dniowej obserwacji pacjentka nie miała żadnych nowych dolegliwości ani zdarzeń niepożądanych i rozpoczęła nową terapię.

Dyskusja

DILI jest częstym zjawiskiem, które może wyjaśniać około 10% wszystkich przypadków ostrego zapalenia wątroby i jest jednym z najczęstszych powodów wycofania leku z rynku. Chociaż najczęściej wymienianymi lekami są acetaminofen i antybiotyki, wykazano, że ponad 1000 różnych leków może potencjalnie powodować DILI, w tym wiele leków chemioterapeutycznych.

Wykazano, że różne terapie endokrynologiczne stosowane w leczeniu raka piersi prowadzą do uszkodzenia wątroby, ale dokładne mechanizmy tych procesów nie są dobrze poznane. Fulwestrant jest w znacznym stopniu metabolizowany przez wątrobę za pośrednictwem enzymu CYP3A4 cytochromu P450, ale dokładny mechanizm uszkodzenia wątrobowokomórkowego jest niepewny. Sugeruje się, że za hepatotoksyczność mogą być odpowiedzialne toksyczne lub immunogenne produkty metabolizmu leku. Inne podobne terapie hormonalne również zostały powiązane z hepatotoksycznością. Na przykład, selektywny modulator receptora estrogenowego tamoksyfen ma dobrze udokumentowany związek z rozwojem stłuszczenia wątroby i stłuszczeniowego zapalenia wątroby przy długotrwałym leczeniu, co przypisuje się jego estrogennemu działaniu na genetycznie predysponowane wątroby. Inhibitory aromatazy, które blokują syntezę estrogenów, podobnie jak fulwestrant, rzadko powodują łagodne, przemijające podwyższenie enzymów wątrobowych, ale dokładny mechanizm tego uszkodzenia nie został wyjaśniony. W miarę jak rośnie liczba literatury opisującej hepatotoksyczność po tych terapiach endokrynologicznych, opis mechanizmów stojących za tymi procesami będzie ważnym obszarem przyszłych badań.

Chociaż istnieją dowody potwierdzające możliwość wystąpienia hepatotoksyczności fulwestrantu, w obecnej literaturze jest bardzo mało danych opisujących czas i przebieg tego uszkodzenia wątroby. Dzięki danym dostępnym w niniejszym opisie przypadku, przebieg czasowy może być dokładniej wyjaśniony. Objawy nudności i zmęczenia wystąpiły 2 dni po wstrzyknięciu fulwestrantu, a nasilający się ból w prawym górnym kwadrancie utrzymywał się przez następne 2 dni, po czym w znacznym stopniu ustąpił w 7. dobie. Podwyższenie aktywności AST osiągnęło stopień 3. w ciągu 8 dni od rozpoczęcia podawania leku, osiągnęło szczyt w dniu 9. i ustąpiło do stopnia prawidłowego w dniu 15. Podwyższenie aktywności AlAT osiągnęło stopień 3 w dniu 8, osiągnęło wartość szczytową w dniu 10 i ustąpiło do stopnia 2 w dniu 15. Podwyższenie fosfatazy alkalicznej osiągnęło stopień 1 w dniu 8, osiągnęło szczyt w dniu 10 i pozostało w stopniu 1 do dnia 15. Wcześniejsze badania sugerowały, że fulwestrant, choć rzadko, może prowadzić do ciężkiego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Dane te nie tylko potwierdzają to przypuszczenie, ale dostarczają dowodów na to, że hepatotoksyczność ta może być zarówno ciężka, jak i objawowa. Przebieg choroby u naszej pacjentki sugeruje również, że to uszkodzenie wątroby jest odwracalne po odstawieniu leku. Przypadek ten poszerza naszą wiedzę na temat rzadkiego, ale poważnego powikłania leczenia raka piersi. W miarę jak hepatotoksyczność indukowana lekami zyskuje coraz większe uznanie w tej dziedzinie, jesteśmy lepiej przygotowani do uwzględnienia jej w diagnostyce różnicowej, zrozumienia, czego należy się spodziewać w miarę postępu choroby, i aktywnego podejścia do jej leczenia, gdy rozważamy alternatywne schematy leczenia nowotworu leżącego u jej podłoża.

Oświadczenie etyczne

Ten raport został przeprowadzony zgodnie z zasadami etyki za zgodą pacjenta.

Oświadczenie o ujawnieniu informacji

Autorzy nie mają konfliktu interesów do zgłoszenia.

Wkład autorów

Alyssa Schlotman zdobyła i zinterpretowała dane oraz sporządziła projekt pracy. Adam Stater, Kyle Schuler, and Judd Heideman acquired and interpreted the data and revised the work criticly. Vandana Abramson stworzyła oryginalny pomysł pracy, dokonała jej korekty i zatwierdziła ostateczną wersję do publikacji.

Kontakty z autorami

Article / Publication Details