Gen receptora melanokortyny 1

Wprowadzenie

Melanocyty wytwarzają dwie formy melaniny w skórze, włosach i oczach.

• Eumelanina jest ciemnym pigmentem, który chroni przed szkodliwym działaniem promieniowania ultrafioletowego (UVR) pochodzącego ze słońca.
• Phaeomelanina jest jaśniejszym pigmentem, który jest związany ze zwiększoną podatnością na uszkodzenia wywołane przez wolne rodniki UVR .

Rude włosy, jasna skóra i piegi – skutki działania feomelaniny

Co to jest gen receptora melanokortyny 1?

Receptor melanokortyny 1 (MC1R) koduje receptor hormonu stymulującego melanokortynę (zwanego również hormonem stymulującym melanocyty lub MSH), który znajduje się na powierzchni melanocytów.

• Binding of MSH to MC1R promotes adenylate cyclase, increasing intracellular cyclic adenosine monophosphate (cAMP) levels .
• This switches pigment production from phaeomelanin to eumelanin.

MC1R is maps to chromosome 16q24.3, meaning it is located on the long arm of chromosome 16, in position 24.3 w pobliżu telomeru (ochronnej nakładki na końcu chromosomu, która skraca się z każdą replikacją) .

Jakie są warianty genu MC1R?

Gen MC1R jest wysoce polimorficzny w populacjach kaukaskich, z ponad 80 wariantami opisanymi w populacji. Chociaż dokładna liczba osób będących nosicielami wariantów genu MC1R jest trudna do określenia w skali globalnej, w badaniach populacyjnych oszacowano, że 1-2% populacji jest nosicielami wariantu allelu tego genu. Liczba ta jest bardzo zmienna w zależności od regionu i populacji.

W populacjach o rodowodzie północnoeuropejskim:

• Cztery warianty genu MC1R (V60L, V92M, R151C i R160W) występują, z częstością 5%
• Pięć wariantów genu MC1R (D84E, R142H, I155T, R163Q i D294H) występuje u 1-5% populacji
• Inne allele występują z częstością mniejszą niż 1% .

Jakie są fenotypy związane z MC1R?

Fenotyp odnosi się do obserwowalnych cech związanych z danym genem; w przypadku genu MC1R powiązanym fenotypem jest kolor włosów.

Kolor włosów jest autosomalną recesywną cechą wyrażaną przez gen MC1R.

• Większość osób z czystym czerwonym kolorem włosów (RHC) jest homozygotyczna dla dwóch wariantów alleli MC1R.
• Osoby o kolorze włosów truskawkowy blond lub kasztanowy są heterozygotami, posiadającymi tylko jeden allel wariantu hipomorficznego (Rr).

Nie wszystkie warianty MC1R są związane z rudymi włosami.

• Warianty V60L, R163Q i V92M, oznaczone jako „r”, nie wytwarzają rudych włosów w połączeniu z wysoce penetrującymi allelami, z powodu albo niewielkiego upośledzenia funkcjonalnego, albo normalnego sprzężenia szlaku cAMP.
• V60L jest powszechna w ogólnej populacji nie-RHC (15%≤), w tym w populacjach azjatyckich i kaukaskich z ciemniejszą skórą, i jest uważana za cichą mutację .

Jakie są cechy kliniczne wariantów MC1R?

Osoby będące nosicielami homozygotycznego (RR) lub złożonego (Rr) heterozygotycznego allelu R często będą miały co najmniej jedną z następujących charakterystycznych cech:

• Stopień rudych, kasztanowych lub truskawkowych blond włosów (skóra głowy i broda)
• Jasna skóra
• Jasny kolor oczu
• Wrażliwość na słońce (słaba reakcja na opalanie i soczewica słoneczna)
• Członkowie rodziny o podobnych cechach.

Jakie są powikłania wariantów MC1R?

Wykazano, że mutacje germinalne MC1R zwiększają ryzyko czerniaka skóry. Cechy fenotypowe MC1R czynią jednostkę bardziej podatną na uszkodzenia spowodowane promieniowaniem ultrafioletowym (UV), a czerniak może wystąpić bez nadmiernej ekspozycji na UV. U pacjentów z wariantami genu MC1R czerniak występuje częściej i we wcześniejszym wieku niż w populacji ogólnej.

Inne mutacje germinalne zwiększające ryzyko czerniaka obejmują inhibitor kinazy zależnej od cykliny 2A (CDKN2A) i kinazę zależną od cykliny 4 (CDK4) .

Ryzyko czerniaka spowodowane mutacją MC1R jest umiarkowane w porównaniu z ryzykiem występującym w przypadku mutacji CDKN2A i CDK4. Warianty MC1R mogą modyfikować penetrację CDKN2A, zwiększając częstość występowania i obniżając wiek zachorowania na czerniaka nawet o 21 lat, w porównaniu z osobami z samymi mutacjami CDK2NA .

Niektóre badania sugerowały, że osoby z co najmniej jednym allelem wariantu MC1R miały 5-15-krotny wzrost podatności na czerniaki zmutowane w mutacji v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B (BRAF). To odkrycie wymaga dalszych badań, ponieważ w innych badaniach nie stwierdzono takiego samego związku.

Jak rozpoznaje się warianty MC1R?

Dokładny rodowód genetyczny może wskazać, czy w rodzinie występuje wariant genu MC1R i jaki jest wzór jego dziedziczenia. Badania genetyczne mogą być wskazane w przypadku silnego rodzinnego występowania czerniaka u osobników z rudymi włosami i innymi cechami fenotypowymi.

Jednakże badania genetyczne w kierunku wariantów MC1R są najczęściej podejmowane w celach badawczych. Cały region kodujący jest oceniany poprzez dwukierunkową analizę sekwencji Sangera.

Co mogę zrobić, jeśli mam wariant MC1R?

Osoby mogące mieć warianty MC1R, które mają rude lub blond włosy, jasny kolor oczu i piegi, powinny być świadome, że są w grupie zwiększonego ryzyka zachorowania na czerniaka, a także inne formy raka skóry.

Zachowanie chroniące przed słońcem obejmuje noszenie odzieży chroniącej przed słońcem, stosowanie kremu z filtrem w regularnych odstępach czasu, gdy przebywają na zewnątrz, oraz unikanie intensywnych lub częstych oparzeń słonecznych.

Osoby posiadające wariant genu MC1R powinny być poinformowane o konieczności regularnego samobadania skóry od wczesnego wieku dorosłego oraz o konieczności przeprowadzania kontroli skóry przez przeszkolonego pracownika służby zdrowia. Należy uważać na pigmentowane i niepigmentowane zmiany skórne o następujących cechach:

• „Brzydkie kaczątko” – zmiana wygląda inaczej niż pozostałe zmiany
• Zmiana powiększająca się lub zmieniająca kolor, kształt i strukturę
• Zmiana o cechach „ABCD”:
  • Asymetria
  • Nieregularność granic
  • Zmienność koloru
  • Średnica > 6 mm (duży rozmiar).