Wybór badań
Wyniki wyszukiwania piśmiennictwa przedstawiono na rycinie 1. Przeszukiwanie baz danych Medline i EMBASE przyniosło 193 pozycje. Dodatkowe 44 cytowania odnaleziono dzięki dokładnemu przeszukaniu bibliografii wybranych artykułów. Z 237 zidentyfikowanych prac wykluczono 180 prac po pobieżnym przejrzeniu tytułu, abstraktu i, w razie potrzeby, sekcji z wynikami. Szczegółowo przejrzano pełny tekst pozostałych 57 artykułów. Czterdzieści z pozostałych badań zostało wykluczonych: 11 raportów nie podawało specyficznych rozpoznań; 6 raportów miało zbyt wąskie kryteria włączenia; 6 raportów obejmowało pacjentów bez sprzężonej hiperbilirubinemii; 6 raportów nie było seriami przypadków ani badaniami kohortowymi; 5 raportów obejmowało uczestników z wcześniej zidentyfikowanymi procesami chorobowymi; 2 nie zawierały szczegółowej oceny klinicznej; po 1 z nich miało niejasne kryteria włączenia, nie dotyczyło kolejnych pacjentów, obejmowało tę samą populację pacjentów z innego wybranego badania lub miało wielkość próby mniejszą niż 10. Pozostałe 17 badań składa się na niniejszy przegląd .
Summary of Literature Search
Charakterystyka badań i wyniki
W tabeli 1 przedstawiono 17 badań, które spełniły kryteria włączenia. Raporty te miały wielkość od 20 do 249 uczestników i reprezentowały próbę z całego świata (Stany Zjednoczone, Turcja, Wielka Brytania, Bangladesz, Chiny, Szwecja, RPA, Iran, Nigeria, Australia, Indie i Tajlandia). W 15 badaniach dzieci pochodziły z pojedynczych ośrodków, a w 2 badaniach z całych regionów. Liczba pacjentów włączonych do tego przeglądu wynosi 1692.
Etiologie niemowlęcej hiperbilirubinemii sprzężonej, według badań, przedstawiono w Tabeli 2. Humphrey i wsp. zgłosili 15 pacjentów z „wcześniactwem, sepsą i żywieniem pozajelitowym”. Badani ci zostali zgrupowani w kategorii „inne”, ponieważ nie można było wybrać jednej etiologii. Tolia i wsp. wykluczyli pacjentów, u których żółtaczka cholestatyczna ustąpiła po 6 miesiącach, a więc nie zostali poddani pełnej diagnostyce. Johnson i wsp. wykluczyli dziewięciu uczestników z niedrożnością dróg żółciowych, ale „byli zbyt chorzy lub rodzice odmówili ex-lap, aby określić charakter” i ośmiu niezdiagnozowanych uczestników, którzy nie wrócili do ponownej oceny. Wszyscy 17 z tych pacjentów zostali włączeni do obecnego przeglądu i skategoryzowani jako „inni”. Spivak wykluczył pięciu uczestników, którzy „nie mieli skanów, ponieważ albo byli zbyt chorzy, aby ich przetransportować, albo zmarli przed badaniem” . Badani ci zostali włączeni i sklasyfikowani jako „inni”. Motala i wsp. wykluczyli cholestazę związaną z TPN, a Danks i wsp. wykluczyli osoby z torbielami żółciowymi. Próby skontaktowania się z tymi autorami były bezskuteczne. Pomimo wykluczenia określonych rozpoznań, badania te zostały zachowane.
Synteza wyników
Etiologie sprzężonej hiperbilirubinemii u niemowląt zostały zdefiniowane kategorycznie, według procesów oraz według określonych jednostek chorobowych, o ile istniały odpowiednie dane. Etiologie kategoryczne przedstawiono w tabeli 3. Spośród 1692 osób, które objęto niniejszym przeglądem, INH odnotowano u 440 (26,0%); EHBA wystąpiła u 438 osób (25,9%), a zakażenie zidentyfikowano u 194 osób (11,5%). Mniej powszechne kategoryczne przyczyny żółtaczki cholestatycznej u niemowląt obejmowały: TPN -associated cholestasis (109 badanych, 6,4 %), chorobę metaboliczną (74 badanych, 4,4 %), niedobór alfa-1 antytrypsyny (70 badanych, 4,1 %), niedotlenienie/niedokrwienie okołoporodowe (62 badanych, 3,7 %), niedorozwój międzypłatowy dróg żółciowych (42 badanych, 2,5 %), torbiel żółciową (36 badanych, 2.1 %), niedoczynność przysadki/niedoczynność tarczycy (33 badanych, 2,0 %), hemoliza (24 badanych, 1,4 %), zespół wlewu żółci (23 badanych, 1,4 %), PFIC (17 badanych, 1,0 %), zespół Alagille’a (16 badanych, 1,0 %) i mukowiscydoza (15 badanych, 0,9 %). Rozpoznania zakwalifikowane jako „inne” wystąpiły u 99 osób (5,9%) i są wymienione w tabeli 4.
Szczególne etiologie infekcyjne związane z niemowlęcą sprzężoną hiperbilirubinemią przedstawiono w Tabeli 5. Wśród 194 pacjentów z etiologią infekcyjną, CMV zidentyfikowano u 65 pacjentów (33,5%). Kolejnymi najczęściej stwierdzanymi jednostkami chorobowymi były: posocznica (24,7%), kiła wrodzona (10,8%) i zakażenie układu moczowego E. coli (9,8%). Spośród pacjentów z sepsą u 11 zidentyfikowano etiologię bakteryjną i wirusową: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus species, Klebsiella species, E. coli, cocksackie B oraz parainfluenza typu 3.
Zaburzenia metaboliczne związane z hiperbilirubinemią sprzężoną w okresie niemowlęcym przedstawiono w tabeli 6. Wśród 74 osób, u których stwierdzono chorobę metaboliczną, galaktozemię rozpoznano u 27 osób (36,5%). Trzynastu badanych (17,6%) miało nieokreśloną chorobę metaboliczną. Choroba spichrzeniowa glikogenu, tyrozynemia i choroba spichrzeniowa żelaza stanowiły odpowiednio 9,5, 8,1 i 8,1%.
Ryzyko błędu w badaniach
Rozmiary badań wahały się od 20 do 249 uczestników; największe badanie stanowiło 14,7% całej próby, co zmniejszało ryzyko błędu selekcji w połączonych wynikach. Uczestnicy badania reprezentowali 12 krajów i pięć kontynentów; 2 badania wylosowały pacjentów z całych regionów, a pozostałe badania reprezentowały po jednym ośrodku klinicznym. Osiem z ośrodków było ośrodkami referencyjnymi. Dziewięć badań było prospektywnych, a osiem retrospektywnych. Pięć badań koncentrowało się na specyficznych technikach diagnostycznych w celu odróżnienia atrezji dróg żółciowych od noworodkowego zapalenia wątroby.
Tiker et. al i Ipek et. al badali pacjentów przyjętych na oddziały intensywnej terapii noworodków. W badaniu Tiker i wsp. częstość występowania czynników etiologicznych różniła się od wyników innych badań, prawdopodobnie z powodu wąskiego zakresu badania, obejmującego noworodki w wieku poniżej 1 miesiąca życia.
Wagary związane z terminologią, np. „noworodkowe zapalenie wątroby”, „idiopatyczne noworodkowe zapalenie wątroby” i „żółtaczka cholestatyczna”, występowały w wielu badaniach. Dla celów tego przeglądu pacjenci zostali zakwalifikowani do kategorii idiopatycznego noworodkowego zapalenia wątroby, jeśli nie znaleziono żadnej podstawowej etiologii. Yachha i wsp. sklasyfikowali siedmiu pacjentów jako noworodkowe zapalenie wątroby i 11 jako noworodkowy zespół cholestatyczny o nieokreślonej etiologii; pacjenci z noworodkowym zapaleniem wątroby zostali zaklasyfikowani jako pacjenci z INH, a pozostali jako „inni” w tym przeglądzie.
Równoczesne rozpoznania były również źródłem błędów w badaniach. Ipek i wsp. zakwalifikowali każdego uczestnika do jednej etiologii, ale stwierdzili, że „większość niemowląt (80,4%) miała współistniejące zaburzenia kliniczne, które mogły przyczynić się do rozwoju sprzężonej hiperbilirubinemii.” Aanpreung i wsp. cytowali 46 pacjentów z cholestazą związaną z TPN, ale podali, że 41 z tych niemowląt było wcześniakami i „TPN nie była pojedynczą przyczyną, ponieważ mogły być inne przyczyny, takie jak niedotlenienie, sepsa i wywołane lekami”. Te 46 osób zostało zakwalifikowanych do kategorii cholestazy związanej z TPN, ponieważ autor zdecydował się je tak określić. Podobnie Humphrey i wsp. zgłosili 15 pacjentów z „wcześniactwem z sepsą i żywieniem pozajelitowym”. Ponieważ było to wiele diagnoz bez jednej, preferowanej diagnozy, ci pacjenci zostali sklasyfikowani jako „inni”. Tolia i wsp. sklasyfikowali jednego pacjenta zarówno jako noworodkowe zapalenie wątroby, jak i cholestazę związaną z TPN. Temat ten został ponownie sklasyfikowany jako cholestaza związana z TPN.
Ale zespół Downa nie jest udowodnioną przyczyną hiperbilirubinemii sprzężonej, był wymieniany jako czynnik etiologiczny w 4 badaniach. W tych przypadkach, jeśli zidentyfikowano wiele rozpoznań, najbardziej prawdopodobna przyczyna została użyta do zakwalifikowania podmiotu; jeśli zespół Downa był jedynym rozpoznaniem, podmiot został zakwalifikowany jako „inny”. Tiker i wsp. zidentyfikowali zespół Downa jako etiologię u trzech osób, z których 2 miały równoczesne rozpoznania niedoczynności tarczycy i idiopatycznego zapalenia wątroby noworodków. Te 2 osoby zostały przypisane do kategorii na podstawie współistniejącej diagnozy. Fischler i wsp. podali zespół Downa jako jedyną diagnozę u jednego pacjenta. Mowat i wsp. zidentyfikowali „trisomię chromosomalną” jako „prawdopodobnie, ale nie na pewno przyczynę” noworodkowego zapalenia wątroby u czterech osób, które nie miały dowodów na inne przyczyny. Te cztery osoby zostały sklasyfikowane jako „inne”. Aanpreung i wsp. podali zespół Downa jako jedyną etiologię u 11 pacjentów.
Ograniczenia
Wrodzona sprzężona hiperbilirubinemia objawia się uporczywą żółtaczką jako część konstelacji klinicznej, która może obejmować inne objawy w zależności od etiologii leżącej u podstaw. Diagnoza różnicowa jest szeroka i wymaga oceny w odpowiednim czasie. Dane przedstawione w niniejszym przeglądzie sugerują, że INH, EHBA i zakażenia (z CMV jako najczęstszym zakażeniem) stanowią 63,36% wszystkich przypadków niemowląt z podwyższonym stężeniem bilirubiny skoniugowanej w surowicy.
Ocena diagnostyczna powinna być oparta na symptomatologii i może obejmować różne badania obrazowe oraz badania serologiczne, hematologiczne i moczu w kierunku różnych zakażeń i endokrynopatii, a także badania genetyczne w kierunku wrodzonych błędów metabolizmu. Chociaż ostateczne rozpoznanie EHBA wymaga wykonania przezskórnej biopsji wątroby, prowadzone są badania nad mniej inwazyjnymi metodami różnicowania EHBA z innymi etiologiami niemowlęcej hiperbilirubinemii sprzężonej .
Niezgodność podejścia diagnostycznego jest głównym ograniczeniem tego przeglądu. Chociaż istnieją ogólne wytyczne kierujące oceną niemowlęcia ze sprzężoną hiperbilirubinemią, raporty opublikowane przed ustanowieniem tych wytycznych zostały włączone do obecnego przeglądu. Ponadto, praktyki diagnostyczne różnią się w zależności od kraju, a wiele badań koncentrowało się na zdolności specyficznego testu radiologicznego do odróżnienia EHBA od innych przyczyn sprzężonej hiperbilirubinemii. Razem, te warunki mogą wprowadzać nieodłączne rozbieżności w ocenie i mogą przyczyniać się do stronniczości wśród tych badań .
Zmienność w populacjach próbnych jest również potencjalnym źródłem stronniczości. Podczas gdy 12 krajów i 5 kontynentów są reprezentowane, nie ma danych z Europy Wschodniej lub Ameryki Południowej. Zaburzenia, które mogą być wyjątkowo rozpowszechnione w tych obszarach mogą być niedostatecznie reprezentowane. Wreszcie, dane podsumowujące, które obejmują uczestników z całego świata, mogą być mniej istotne dla konkretnego kraju, biorąc pod uwagę nierównomierny rozkład etiologii między krajami rozwiniętymi i rozwijającymi się, a także choroby endemiczne dla Wschodu i Zachodu.
Wreszcie, użycie kategorii INH w celu włączenia wszystkich idiopatycznych przypadków niemowlęcej hiperbilirubinemii sprzężonej jest potencjalnym źródłem stronniczości w tym przeglądzie. Podczas gdy Ipek i wsp. zdefiniowali INH jako sprzężoną hiperbilirubinemię, która utrzymuje się ponad 3 miesiące bez innej możliwej do zidentyfikowania przyczyny, w wielu badaniach nie używano terminu INH lub nie podawano jego definicji.
.