Effects of Food on the Bioavailability of Amphetamine in Healthy Adults After Administration of SHP465 Mixed Amphetamine Salts Extended-Release Capsules

Study Design and Treatment

To badanie fazy I, prowadzone metodą otwartej próby, randomizowane, z zastosowaniem pojedynczej dawki i trójstronnego krzyżowania, z udziałem zdrowych osób dorosłych (w wieku 18-55 lat), było prowadzone od 27 grudnia 2004 r. do 26 stycznia 2005 r. Protokół badania i formularz świadomej zgody zostały zatwierdzone przez Covance Clinical Research Unit Institutional Review Board (Madison, WI, USA). Protokół badania przeprowadzono zgodnie z zasadami 18. Światowego Zgromadzenia Medycznego oraz poprawkami 29., 35., 41. i 48. Światowego Zgromadzenia Medycznego i Międzynarodowej Konferencji ds. Harmonizacji Dobrych Praktyk Klinicznych.

Badanie składało się z badań przesiewowych, linii podstawowej i trzech okresów leczenia pojedynczą dawką; każdy okres leczenia pojedynczą dawką był oddzielony ≥ 7-dniowym okresem wymywania (ryc. 1). Podczas badań przesiewowych, które odbywały się w ciągu 28 dni od zgłoszenia się do pierwszego okresu leczenia, potencjalni uczestnicy otrzymywali pisemne informacje i wyjaśnienie dotyczące badania. Wszyscy uczestnicy byli zobowiązani do wyrażenia świadomej zgody po otrzymaniu tych informacji; przed wyrażeniem zgody nie przeprowadzano żadnych procedur badawczych.

Procedury przesiewowe obejmowały ocenę kwalifikowalności uczestnika na podstawie kryteriów włączenia/wyłączenia; zbieranie danych demograficznych, historii choroby i przyjmowania leków oraz danych z badania fizykalnego; ocenę parametrów życiowych (po tym, jak uczestnik siedział i odpoczywał przez 5 minut) oraz 12-odprowadzeniowego elektrokardiogramu (po 5 minutach odpoczynku); badania laboratoryjne (hematologia, biochemia surowicy, analiza moczu); test ciążowy w surowicy dla kobiet w wieku rozrodczym; oraz badanie moczu na obecność alkoholu i narkotyków.

Po przeprowadzeniu badań przesiewowych kwalifikujący się uczestnicy zostali randomizowani do sekwencji leczenia, stosując harmonogram randomizacji wykorzystujący dwa kwadraty łacińskie 3 × 3 z każdym warunkiem leczenia (ryc. 1). Uczestnicy badania zostali randomizowani do sześciu grup sekwencji dawkowania (ABC, ACB, BAC, BCA, CAB i CBA), gdzie A był stanem poszczącym, B był stanem karmionym, a C był stanem posypanym. Do każdej sekwencji włączono dwóch lub trzech uczestników. W przypadku stanu na czczo, 50 mg SHP465 MAS podawano w postaci nienaruszonej kapsułki po poszczeniu trwającym ≥ 10 h (leczenie referencyjne). W warunkach żywieniowych 50 mg SHP465 MAS podano w postaci nienaruszonej kapsułki 30 min po rozpoczęciu standardowego posiłku wysokotłuszczowego (około 800-1000 kalorii, w tym około 50% kalorii z tłuszczu). W warunkach posypywania 50 mg SHP465 MAS podano po 10-godzinnym poście, przy czym zawartość kapsułki połknięto natychmiast po posypaniu jej łyżką stołową sosu jabłkowego. W każdym z warunków, SHP465 MAS miał być podany uczestnikowi około 8:00 rano z 8 uncjami wody. Po leczeniu wszyscy uczestnicy musieli pozostać na czczo przez 4 godziny, po czym podawano im posiłek. Uczestnicy mogli ucinać sobie drzemki w okresie po podaniu leku, z wyjątkiem pierwszych 4 godzin po podaniu leku, i nie byli ograniczani w uczestniczeniu w zorganizowanych zajęciach. Zabronione było jednak zwiększanie aktywności ponad zwykły poziom przed i w ciągu 60 h po podaniu dawki. Uczestnikom zabroniono również spożywania pokarmów lub napojów zawierających alkohol, kofeinę/ksantynę lub kwas askorbinowy przez 48 h przed wizytą podstawową do 60 h po podaniu dawki.

W godzinach porannych przed zaplanowanym okresem leczenia kwalifikujący się uczestnicy zostali przyjęci do kliniki i przeprowadzono następujące procedury: potwierdzenie kwalifikowalności na podstawie kryteriów włączenia / wyłączenia, badanie fizykalne, ocena parametrów życiowych (po 5 min odpoczynku) i 12-odprowadzeniowego elektrokardiogramu (o godz. 10:00, 12:00 i 16:00 po 5 minutach odpoczynku), kliniczne badania laboratoryjne, test ciążowy w surowicy dla kobiet w wieku rozrodczym, badanie moczu na obecność alkoholu i narkotyków oraz ocena jednoczesnego przyjmowania leków i zdarzeń niepożądanych (AEs). Uczestnicy pozostawali w klinice do czasu zakończenia pobierania krwi po 60 godzinach od podania dawki. Wszyscy uczestnicy otrzymali telefoniczną wizytę kontrolną 30 ± 5 dni po ostatniej ekspozycji na lek badany w celu oceny AEs.

Uczestnicy

Do udziału w badaniu kwalifikowało się łącznie 16 zdrowych dorosłych (w wieku 18-55 lat) mężczyzn i kobiet bez istotnych klinicznie nieprawidłowości w wynikach i ze wskaźnikiem masy ciała pomiędzy 20 a 29 kg/m2. Kobiety musiały być w okresie pomenopauzalnym, być chirurgicznie sterylne lub mieć negatywny wynik testu ciążowego w surowicy przed przystąpieniem do badania i musiały stosować lub zgodzić się na stosowanie akceptowalnych metod antykoncepcji przez czas trwania badania i przez 30 dni po podaniu ostatniej dawki badanego leku.

Jednostki zostały wykluczone z badania, jeśli miały obecną lub nawracającą chorobę, która mogłaby wpływać na działanie, wchłanianie lub rozmieszczenie SHP465 MAS lub jeśli miały jakiekolwiek aktualne zaburzenia lub historię choroby, które mogą wymagać leczenia, zmniejszać prawdopodobieństwo ukończenia badania, wpływać na ważność wyników badania lub stwarzać nadmierne ryzyko związane z lekiem lub procedurami badania lub zagrażać bezpieczeństwu uczestnika. Z badania wykluczono również niekontrolowane nadciśnienie tętnicze w wywiadzie, wyjściowe skurczowe ciśnienie tętnicze (SBP) > 139 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie tętnicze (DBP) > 89 mmHg, a także wszelkie znane lub podejrzewane nieprawidłowości strukturalne serca. Dodatkowymi kryteriami wykluczenia były: nadużywanie alkoholu lub innych substancji w wywiadzie lub dodatni wynik badania moczu na obecność narkotyków; stosowanie produktów zawierających nikotynę w jakiejkolwiek postaci; stosowanie jakichkolwiek leków wydawanych na receptę w ciągu 14 dni od daty rozpoczęcia badania, jakichkolwiek leków dostępnych bez recepty w ciągu 7 dni od daty rozpoczęcia badania, jakichkolwiek znanych środków zmieniających enzymy w ciągu 30 dni od daty rozpoczęcia badania (lub podczas badania), które mogłyby zmienić farmakokinetykę SHP465 MAS, lub jakichkolwiek badanych leków w ciągu 30 dni od daty włączenia do badania; znana lub podejrzewana nietolerancja lub nadwrażliwość na amfetaminę lub jakiekolwiek pokrewne leki; oraz znana lub podejrzewana alergia na jabłka, sos jabłkowy lub jakiekolwiek produkty spożywcze wchodzące w skład posiłku wysokotłuszczowego.

Punkty końcowe

Farmakokinetyka

Próbki krwi do oznaczenia stężenia amfetaminy w osoczu pobierano 30 min przed podaniem dawki (godzina 0); w odstępach godzinnych do 10 h po podaniu dawki; oraz w 12, 14, 16, 24, 36, 48 i 60 h po podaniu dawki. Oceniane parametry farmakokinetyczne obejmowały maksymalne stężenie w osoczu (Cmax), czas do uzyskania Cmax (tmax), pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu 0 do ostatniego zmierzonego czasu (AUC0-last) i od czasu 0 do nieskończoności (AUC0-inf), końcowy okres półtrwania (t½) i stałą szybkości fazy końcowej (λz). Do obliczenia pola powierzchni pod krzywą zastosowano liniową regułę trapezową. Parametry farmakokinetyczne zostały obliczone technikami niekompartmentowymi przy użyciu programu WinNonlin® Professional, wersja 4.1 (Pharsight Corporation, Mountainview, CA, USA).

Metody bioanalityczne

Weryfikowana chromatografia cieczowa z tandemową spektrometrią mas została wykorzystana do oceny stężenia d- i l-amfetaminy. Stężenia w osoczu obliczano przy użyciu ośmiopunktowej krzywej standardowej (0,5-75 ng/mL). Precyzja oznaczenia wynosiła od 0,8 do 6,2% dla d-amfetaminy i od 1,1 do 4,6% dla l-amfetaminy. Dokładność oznaczenia wynosiła od 90,8 do 108,1% dla d-amfetaminy i od 91,3 do 107,3% dla l-amfetaminy. Próbki osocza < 0,5 lub > 75 ng/mL były uważane odpowiednio za poniżej dolnej granicy lub powyżej górnej granicy oznaczalności. Próbki były analizowane równocześnie z wzorcami kalibracyjnymi i próbkami kontroli jakości, które zostały przygotowane w 0,5-ml podwielokrotności ludzkiego osocza z kwasem etylenodiaminotetraoctowym.

Próbki były ekstrahowane wraz z deuterowanym, racemicznym, wewnętrznym wzorcem amfetaminy przez ekstrakcję ciecz-ciecz do heksanu, po której następowała ekstrakcja zwrotna do kwasu; kwas etylenodiaminotetraoctowy sodu był używany jako antykoagulant. Po ponownej alkalizacji analitów derywatyzowano chlorkiem benzoilu, a benzoilowe pochodne amfetaminy ekstrahowano do heksanu. Ekstrakty zostały wysuszone, odtworzone w fazie ruchomej i wstrzyknięte na chiralną, wysokosprawną kolumnę do chromatografii cieczowej (Chiralcel® OB-H 5 µm, 4,6 × 150 mm z osłoną Chiralcel® OB 10 µm, 4,6 × 50 mm). Po rozdzieleniu analitów wprowadzono mrówczan amonu jako dodatek po kolumnie w celu poprawy jonizacji analitów. Wszystkie związki były wykrywane poprzez działanie systemu w trybie monitorowania reakcji wielokrotnych. Monitorowane przejścia to m/z 240 → 91 dla amfetaminy i m/z 246 → 93 dla deuterowanej amfetaminy. Do zbierania danych użyto oprogramowania Micromass MassLynx™, wersja 4.0 (Waters Corporation, Milford, MA, USA).

Bezpieczeństwo i tolerancja

Pomiary bezpieczeństwa i tolerancji obejmowały ocenę AEs związanych z leczeniem (TEAEs) i parametrów życiowych. Parametry życiowe (w tym puls, SBP i DBP) zbierano po tym, jak uczestnik siedział przez 5 min w 30 min przed podaniem dawki (godzina 0) oraz 2, 4, 8, 12, 24 i 60 h po podaniu dawki. Dwunasto-odprowadzeniowe elektrokardiogramy uzyskano po 5 min odpoczynku w godzinie 0 oraz w 2, 4, 8, 12, 24 i 60 h po podaniu dawki. Występowanie działań niepożądanych i stosowanie leków towarzyszących rejestrowano przez cały okres leczenia.

Dane i analizy statystyczne

Formalne obliczenie wielkości próby nie zostało przeprowadzone dla tego badania ze względu na ograniczoną ilość danych dostępnych do oszacowania w czasie prowadzenia badania. Analizy farmakokinetyczne zostały przeprowadzone w populacji farmakokinetycznej, zdefiniowanej jako wszyscy uczestnicy, którzy otrzymali jedną lub więcej dawek produktu SHP465 MAS i u których stwierdzono możliwe do oceny profile czasu trwania stężenia d- lub l-amfetaminy. Parametry farmakokinetyczne zostały przedstawione w sposób opisowy i były analizowane za pomocą analizy wariancji z sekwencją, okresem i leczeniem jako efektami stałymi oraz uczestnikiem zagnieżdżonym w sekwencji jako efektem losowym; do oceny Cmax, AUC0-inf i AUC0-last zastosowano naturalną transformację logarytmiczną. Dla każdego leczenia uzyskano wykładnicze średnie najmniejszych kwadratów (LSM) dla Cmax, AUC0-inf i AUC0-last, a następnie obliczono stosunki wykładniczych LSM z 90% przedziałami ufności dla każdego stanu badania (karmione i posypywane) w stosunku do stanu referencyjnego (postne). Jeśli 90% przedziały ufności dla stosunku LSM mieściły się w przedziale 80-125%, uznawano, że nie ma wpływu spożycia wysokotłuszczowego posiłku lub posypania zawartości kapsułki jabłkami na biodostępność SHP465 MAS w stosunku do stanu na czczo. Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu programu SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

Punkty końcowe bezpieczeństwa i tolerancji oceniano w populacji bezpieczeństwa, zdefiniowanej jako wszyscy uczestnicy, którzy otrzymali jedną lub więcej dawek SHP465 MAS podczas badania. Dane dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji są raportowane przy użyciu statystyk opisowych.

.