Do 1923 roku Ellington był w Nowym Jorku, prowadząc mały zespół w Hollywood Club. (Klub ten został ponownie otwarty jako Kentucky Club po pożarze w 1925 r.) Następnie Ellington przeniósł się do Cotton Club w Harlemie (dzielnica Nowego Jorku). Prowadził tam zespół w latach 1927-1932 i ponownie w latach 1937-1938. Ostatecznie powiększył swój zespół do 14 członków. Wielu z członków jego zespołu było wybitnymi muzykami i ważnymi artystami jazzowymi. Niektórzy z nich pozostali w zespole Ellingtona przez dziesięciolecia. Ellington i jego zespół nagrali setki płyt, występowali w filmach i radiu, a w latach 1933 i 1939 odbyli tournée po Europie. Niektóre z jego najsłynniejszych utworów to „Mood Indigo”, „Sophisticated Lady” i „Black and Tan Fantasy”.
Po II wojnie światowej (1939-45) Ellington i jego zespół koncertowali na całym świecie, w tym w Azji, Afryce Zachodniej, Ameryce Południowej i Australii. W 1943 roku w Carnegie Hall, historycznej sali koncertowej w Nowym Jorku, odbyła się premiera jego Black, Brown and Beige. Dzieło to było muzycznym portretem historii Afroamerykanów. Ellington napisał także muzykę do filmów Asfaltowa dżungla (1950) i Anatomia morderstwa (1959). W 1969 roku został odznaczony Prezydenckim Medalem Wolności. W 1973 roku Ellington opublikował swoją autobiografię Music Is My Mistress. Zmarł 24 maja 1974 roku w Nowym Jorku.
.