- Abstract
- 1. Definicja
- 2. epidemiologia
- 3. Obrazowanie i DCIS
- 4. Patologia brutto
- 5. Klasyfikacja DCIS
- 5.1. Klasyfikacja DCIS
- 5.2. Warianty morfologiczne DCIS
- 6. DCIS z mikroinwazją
- 7. Czynniki prognostyczne
- 9. Diagnostyka różnicowa
- 10. Cytokeratyny i DCIS
- 11. „Intrinsic” Molecular Subtyping of DCIS
- 12. Molecular Genetics
- 13. Wnioski
Abstract
Ductal carcinoma in situ jest proliferacją złośliwych komórek nabłonkowych ograniczonych do systemu kanalików piersi. Jest on uważany za zmianę prekursorską dla inwazyjnego raka piersi i w przypadku jego rozpoznania pacjenci są leczeni za pomocą kombinacji chirurgii, radioterapii i tamoksyfenu. Nie istnieją jednak dobre biomarkery, które mogłyby dokładnie przewidzieć, które przypadki DCIS są skazane na progresję do choroby inwazyjnej, a które po leczeniu mogą być przyczyną nawrotu choroby; dlatego w dobie mammografii przesiewowej wydaje się prawdopodobne, że wiele pacjentek z DCIS jest leczonych zbyt często. W niniejszej pracy szczegółowo opisano parametry, które powinny znaleźć się w raporcie patologicznym dotyczącym przypadku DCIS, wraz z wyjaśnieniami dotyczącymi ich znaczenia dla podejmowania dobrych decyzji klinicznych.
1. Definicja
Rak przewodowy in situ (DCIS) jest definiowany jako proliferacja złośliwych komórek nabłonka, która nie naruszyła warstwy mioepitelialnej układu przewodzącego. DCIS jest wysoce heterogenną chorobą pod względem prezentacji, morfologii, ekspresji biomarkerów, leżących u podłoża zmian genetycznych i naturalnej progresji. Jest on uważany za zmianę prekursorową, której ryzyko względne (RR) dla późniejszego rozwoju raka inwazyjnego wynosi 8-11. W większości przypadków DCIS obejmuje pierś w sposób segmentalny, a prawdziwa choroba wieloośrodkowa jest rzadkością i występuje w około 10% przypadków.
2. epidemiologia
DCIS stanowi obecnie ~20-25% wszystkich nowo rozpoznanych raków piersi w Ameryce Północnej, w porównaniu z ~5% przypadków na początku lat 80-tych. Ten duży wzrost zachorowalności przypisuje się w dużej mierze wprowadzeniu mammografii przesiewowej. Obecnie 80-85% przypadków DCIS jest wykrywanych za pomocą mammografii, a pozostałe są wykrywane jako wyczuwalny palpacyjnie guzek lub zmiana/wydzielina sutka. Co ciekawe, od 2003 roku obserwuje się spadek zachorowań na DCIS u kobiet w wieku >50 lat, co może być związane z coraz rzadszym stosowaniem hormonalnej terapii pomenopauzalnej, natomiast u kobiet poniżej 50. roku życia zachorowalność na DCIS nadal rośnie. Oprócz dramatycznego wzrostu częstości wykrywania DCIS, wprowadzenie mammografii przesiewowej doprowadziło do spadku śmiertelności z powodu DCIS; śmiertelność z powodu DCIS zdiagnozowanego w latach 1978-1983 (mammografia przesiewowa) wynosiła 3,4% w ciągu 10 lat w porównaniu z 1,9% w ciągu 10 lat z DCIS zdiagnozowanym w latach 1984-1989 (era przesiewowa). Dodatkowo, spektrum diagnozowanych DCIS zmieniło się wraz ze stosowaniem badań przesiewowych, przy czym zdiagnozowano więcej DCIS o niskim i średnim stopniu zaawansowania, podczas gdy względny odsetek DCIS o wysokim stopniu zaawansowania zmniejszył się.
3. Obrazowanie i DCIS
DCIS powszechnie prezentuje się mammograficznie ze zwapnieniami o charakterze laminarnym (zwykle związanymi z DCIS niższego stopnia) lub amorficznym/pleomorficznym (częściej związanymi z DCIS wysokiego stopnia). Mniejszość DCIS wykrywanych mammograficznie (<20%) jest związana z masami lub obszarami zniekształceń architektonicznych; wykazano, że mammografia często niedoszacowuje rozległości DCIS nawet o 1-2 cm w porównaniu z ostateczną oceną histologiczną. MRI może wykryć DCIS o wysokim stopniu zaawansowania, ale jest zawodny w wykrywaniu zmian o niższym stopniu zaawansowania.
4. Patologia brutto
Typowo DCIS nie daje zmian dających się jednoznacznie zidentyfikować w badaniu makroskopowym wycinka; wyjątki obejmują przypadki DCIS o wysokim stopniu złośliwości z martwicą typu comedo, w których mogą być widoczne poszerzone przestrzenie kanalikowe z „miękkimi centrami”, oraz niektóre przypadki litego, brodawkowatego DCIS, które mogą prowadzić do powstania zmiany masowej o zmiennej wielkości z wyznaczonym marginesem.
5. Klasyfikacja DCIS
Pomimo powszechności występowania DCIS nie ma jednolicie przyjętego systemu klasyfikacji, jednak coraz większa zgodność opinii uznaje znaczenie stopnia zaawansowania w stosunku do morfologii.
5.1. Klasyfikacja DCIS
Istnieją trzy powszechnie stosowane schematy klasyfikacji DCIS, z których wszystkie wykorzystują ocenę stopnia jądrowego i obecności/typu martwicy, a niektóre dodatkowo polaryzację komórek w celu przypisania ogólnego stopnia. Żaden system nie został zatwierdzony; jednak konferencja konsensusu i College of American Pathologists zalecają, aby raport patologiczny zawierał opis stopnia jądrowego, obecności i rodzaju martwicy oraz obecnych wzorców architektonicznych. Tak więc, kiedy mówimy o „stopniu” DCIS, jest to obecnie ogólnie przyjęte, aby odnosić się do stopnia jądrowego zmiany.
Można wyróżnić trzy stopnie jądrowe: niski (1), pośredni (2) i wysoki (3).
Stopień 1 (niski stopień)
Jądra są monomorficzne i 1,5 do 2 razy większe od średnicy krwinek czerwonych, z niepozornymi jąderkami i rozproszoną chromatyną. Jądra są zwykle zorientowane (spolaryzowane) w kierunku światła (rysunek 1).
Stopień 2 (Intermediate Grade)
Jądra nie są ani 1 ani 3.
Grade 3 (High Grade)
Jądra są duże i pleomorficzne, >2,5 razy średnica RBC z więcej niż jednym jąderkiem na komórkę, i zawierają nieregularną chromatynę. Orientacja jądra jest zwykle nieregularna (niespolaryzowana) (rysunek 2).
Można zidentyfikować dwa typy martwicy.
TypComedo
Centralne obszary martwicy, zarysy widmowe komórek i szczątki komórkowe (Rysunek 3).
Nekroza typu non-comedo
Pojedyncza martwica komórek zwykle w postaci komórek apoptotycznych.
W rzeczywistości większość istotnych przypadków DCIS wykazuje różnorodność stopni w obrębie tej samej zmiany. Allred i współpracownicy wykazali w serii 120 przypadków czystego DCIS, że 45,8% przypadków wykazywało obszary zróżnicowane pod względem stopnia jądrowego (NG); 30% przypadków zawierało obszary NG 1 i 2, 6,6% miało domieszkę NG 2 i 3, a 9,2% miało mieszankę NG 1, 2 i 3 . Chociaż nie ma jasnych wytycznych, jak postępować w takim przypadku, generalnie należy oceniać do „najwyższej” klasy w obrębie zmiany, jeśli stanowi ona znaczącą część (>10%) przypadku. Interobserver agreement in assigning a grade is moderate at best.
Alternatywny system klasyfikacji dla wszystkich atypowych i złośliwych proliferacji wewnątrzprzewodowych obejmujący DCIS został zaproponowany przez Tavassoli . W systemie tym termin ductal intraepithelial neoplasia (DIN) zastępuje terminy opisowe powszechnie stosowane dla atypowych i złośliwych rozrostów wewnątrzprzewodowych, a stopniowane oznaczenia liczbowe i alfabetyczne służą do przypisania stopnia zaawansowania zmian; DCIS o niskim stopniu zaawansowania określany jest jako DIN 1C, DCIS o średnim stopniu zaawansowania jako DIN II, a DCIS o wysokim stopniu zaawansowania jako DIN III. Chociaż system ten ma wiele zalet, nie został do tej pory szeroko przyjęty w środowisku klinicznym.
5.2. Warianty morfologiczne DCIS
Istnieje wiele wariantów morfologicznych DCIS, w tym comedo, lity, przylegający, cribriborm, brodawkowaty, lity wariant brodawkowatego DCIS, mikropapilarny, neuroendokrynny, apokrynny, torbielowaty wydzielniczy i choroba Pagetsa. Znaczący odsetek zmian DCIS będzie posiadał więcej niż jeden wariant morfologiczny i wszystkie warianty powinny być wymienione w końcowym raporcie synoptycznym. Większość z tych wariantów morfologicznych jest dobrze znana praktykującym patologom, ale niektóre są wystarczająco rzadkie lub mają pewne zastrzeżenia, które zasługują na wzmiankę.
Solid Papillary Carcinoma and Encysted (Intracystic) Papillary Carcinoma
Choć jednostki te tradycyjnie uważane były za warianty DCIS, ostatnie badania wykazały, że gdy zastosowano markery immunohistochemiczne dla komórek myoepitelialnych, w niektórych zmianach stwierdzono brak takich komórek na obrzeżach guza; W takich przypadkach nie rozstrzygnięto, czy zmiana jest rzeczywiście DCIS, czy też rakiem inwazyjnym niskiego stopnia z przesuwającymi się marginesami guza. Rakha i współpracownicy zalecili uznanie zmian z widocznymi komórkami mioepitelialnymi za DCIS, a tych bez nich za szczególny rodzaj raka inwazyjnego. W ich badaniu zmiany te wiązały się z niską częstością inwazji zrębu/mięśni szkieletowych, niską częstością przerzutów do węzłów chłonnych (3%) oraz rzadkim występowaniem nawrotów miejscowych i odległych. Stąd wniosek, że zmiany te charakteryzują się indolentnym zachowaniem i wyjątkowo korzystnym rokowaniem. Podkreślają, że zmiany te mogą być leczone odpowiednią terapią miejscową bez konieczności stosowania chemioterapii adjuwantowej.
Rak mikropapilarny DCIS
Rak mikropapilarny jest odmianą DCIS charakteryzującą się obecnością wewnątrzguzowych kępek złośliwych komórek, którym brakuje prawdziwego rdzenia włóknisto-naczyniowego. W jednym z badań wykazano, że gdy występuje w „czystej” postaci, tj. bez domieszki innych wariantów morfologicznych, wiąże się z rozległą chorobą obejmującą wiele kwadrantów .
Apokrynny DCIS (ADCIS)
Scott i wsp. zalecili uznanie apokrynnego DCIS za szczególny wariant DCIS, biorąc pod uwagę jego rzadkość występowania, specyficzne trudności w odróżnieniu go od atypowych rozrostów apokrynowych oraz trudności w przypisaniu dokładnego stopnia . Opisano wiele morfologicznych wariantów apokrynowego DCIS, w tym podtypy lite, cribriform i comedo, ale to charakterystyczne cechy komórkowe dużych komórek z obfitą eozynofilową cytoplazmą z powiększonymi jądrami i wydatnymi jąderkami definiują tę jednostkę.
Klasyfikacja jądrowa apokrynowego DCIS jest szczególnie trudna, ponieważ klasyczne komórki apokrynowe są powiększone z widocznymi jąderkami w stosunku do normalnego nabłonka piersi. Niektórzy autorzy sugerują, że diagnoza i klasyfikacja apokrynowego DCIS powinna opierać się nie tylko na stopniu jądrowym i obecności/rodzaju martwicy, ale także na wielkości zmiany, tak że apokrynowy DCIS niskiego stopnia jest obecny, gdy komórki apokrynowe są 3-4x większe niż łagodne komórki apokrynowe, martwica jest nieobecna, a wielkość rozrostu wynosi co najmniej 4-8 mm.
DCIS apokrynowy wysokiego stopnia jest obecny, gdy komórki apokrynowe są ≥5 razy większe od łagodnych komórek apokrynowych i obecna jest martwica typu comedo. Gdy te dwa kryteria są spełnione, kryterium minimalnej wielkości nie jest konieczne.
Śródbłonkowy apokrynny DCIS o średnim stopniu zaawansowania opisuje zmiany, które mają jądra w zakresie wielkości ADCIS o niskim stopniu zaawansowania, tj. 3-4 razy większe od łagodnych komórek apokrynowych, ale mają martwicę typu komedoidalnego lub zmiany z komórkami apokrynowymi typowymi dla choroby o wysokim stopniu zaawansowania (≥5 razy większe od normalnych komórek apokrynowych), ale martwica typu komedoidalnego nie jest widoczna.
Biorąc pod uwagę rzadkość występowania tych zmian w praktyce klinicznej, uzasadniona może być opinia konsensusu lub skierowanie eksperta.
Cystic Hypersecretory DCIS
Jest to niezwykle rzadka odmiana DCIS charakteryzująca się torbielowato poszerzonymi przewodami, w których występuje mieszanina łagodnego, hiperplazmatycznego i złośliwego nabłonka z mikrokapilarami i układami typu cribriform. Komórki mogą mieć wakuolizowaną cytoplazmę przypominającą nabłonek gruczołu mlekowego i barwią się dodatnio na obecność mucyny. Światła torbieli często zawierają lepki koloidowy materiał typu sekretarskiego .
Choroba Pageta
Choroba Pageta brodawki sutkowej charakteryzuje się obecnością złośliwych komórek nabłonkowych w obrębie nabłonka płaskiego kompleksu brodawka-otoczka. Często objawia się jako zmiana wypryskowa w okolicy sutka i otoczki sutkowej i jest nieodmiennie związana z DCIS wysokiego stopnia (+/- choroba inwazyjna) w leżącym u podstawy systemie przewodów mlekowych. Ta odmiana DCIS jest często HER2 dodatnia.
6. DCIS z mikroinwazją
Gdy złośliwe komórki nabłonka przebiły błonę podstawną i wtargnęły do przyległego zrębu na głębokość 1 mm lub mniejszą, mówi się o mikroinwazji (ang. microinvasion, MI). Może ona przybierać postać pojedynczych komórek lub grup komórek i może występować pojedynczo w obszarze DCIS lub w różnych miejscach wzdłuż dotkniętego systemu przewodów. Gdy MI jest wieloogniskowy, wielkość poszczególnych ognisk nie powinna być sumowana, a zmiana jest nadal klasyfikowana jako T1mic . Chociaż MI może być rozpoznany we wszystkich stopniach zaawansowania DCIS, najczęściej występuje w zmianach o wysokim stopniu zaawansowania. Ostateczna diagnoza może być problematyczna w przypadkach DCIS o wysokim stopniu zaawansowania z rozległą rakowaceniem zrazików lub w przypadkach z widocznym zrębowym naciekiem limfocytarnym lub wyraźnym zniekształceniem zrębu. Trudności te mogą być zwykle rozwiązane przez zastosowanie kombinacji dodatkowych poziomów, barwień cytokeratynowych w celu uwidocznienia komórek nabłonka oraz markerów mioepitelialnych w celu wykazania obecności złośliwych komórek poza granicami przestrzeni przewodowej. Mikroinwazja, szczególnie w połączeniu z DCIS wysokiego stopnia, często skłania do wykonania biopsji węzła wartowniczego, a w ~10% (a w niektórych seriach nawet w 20%) przypadków stwierdza się przerzuty do węzłów chłonnych, głównie mikroprzerzuty lub izolowane komórki nowotworowe.
7. Czynniki prognostyczne
DCIS jest uznanym prekursorem (choć nieobligatoryjnym) raka inwazyjnego i jeśli nie jest leczony, małe badania retrospektywne wykazały, że około 30% zmian DCIS ulegnie progresji do raka inwazyjnego w ciągu 30 lat. Wskaźnik progresji DCIS o wysokim stopniu zaawansowania jest prawdopodobnie wyższy.
DCIS jest leczony z zamiarem wyleczenia za pomocą kombinacji chirurgii, +/- radioterapii, +/- leczenia antyhormonalnego, jak omówiono później, przy zastosowaniu tego intensywnego podejścia do leczenia nawrót miejscowy (LR) występuje w 10-15% optymalnie leczonych przypadków, z których 50% nawraca jako choroba inwazyjna. Wykazano, że wiele czynników kliniczno-patologicznych wpływa na częstość występowania wznowy miejscowej (LR) po zastosowaniu aktualnych metod leczenia. Złe czynniki prognostyczne obejmują następujące elementy. (i)Młody wiek w momencie rozpoznania. Badania obserwacyjne i randomizowane badania kontrolowane wykazały zwiększone ryzyko nawrotu raka u młodszych kobiet. W metaanalizie stwierdzono, że u kobiet w wieku <40 lat w chwili rozpoznania choroby ryzyko nawrotu ipsilateralnego guza piersi (IBTR) wzrasta o 89% w porównaniu z kobietami w wieku >40 lat w chwili rozpoznania choroby.(ii)Wysoki stopień zaawansowania nowotworu. U kobiet z wysokim i niskim stopniem zaawansowania nowotworu wzrasta prawdopodobieństwo wystąpienia IBTR.(iii)Martwica typu Comedo-type. Wielokrotnie wykazano, że martwica typu Comedo jest konsekwentnie i silnie związana ze zwiększonym ryzykiem IBTR. (iv)Duży rozmiar guza. Wielkość guza jest pozytywnie związana z wyższym wskaźnikiem IBTR.(v)Dodatnie marginesy chirurgiczne. Dodatnie marginesy chirurgiczne są silnie związane z ryzykiem IBTR. Chociaż nie istnieje jednolita definicja akceptowalnego ujemnego marginesu, większość ludzi zgadza się, że margines 10 mm jest wyraźnie ujemny, a margines
Ostateczny raport patologiczny musi zawierać co najmniej następujące cechy: wielkość guza, odległość do marginesów, stopień jądrowy oraz obecność i rodzaj martwicy, aby umożliwić podjęcie świadomej decyzji pacjentom, chirurgom i onkologom radioterapeutom. Wszystkie te czynniki wraz z wiekiem pacjenta zostały ujęte w Indeksie Prognostycznym Uniwersytetu Południowej Kalifornii/Van Nuys (USC/VNPI). Ten system punktacji daje ocenę w zakresie od 1 do 3 dla każdego z czterech kliniczno-patologicznych parametrów guza, jak przedstawiono w tabeli 1. Autorzy twierdzą, że pacjentki z guzem wykazującym niski wynik USC/VNPI (zdefiniowany jako wynik 4, 5 lub 6) mogą być leczone wyłącznie chirurgicznie (wskaźnik LR 5,4% po 12 latach), podczas gdy guzy z wyższym wynikiem (7 lub więcej) wykazują znaczny wskaźnik LR (>20% po 12 latach) przy leczeniu wyłącznie chirurgicznym i dlatego wymagana jest adiuwantowa radioterapia lub mastektomia. Istnieje wiele zastrzeżeń do tego badania, z których nie mniej ważne jest to, że pacjentki nie były randomizowane do różnych ramion leczenia (sama operacja versus operacja + radioterapia), a cały wycinek był osadzany do badania mikroskopowego. Modyfikacje USC/VNPI nadal udoskonalają wyniki dla każdego wyniku.
.
While raportowanie statusu ER jest zmienne w praktyce klinicznej jest zalecane przez National Comprehensive Cancer Network (NCCN), że prawdopodobnie będzie to obowiązkowy dodatkowy wymóg w najbliższej przyszłości . Wykazano, że ocena ER, oprócz dostarczania informacji prognostycznych (tj. prawdopodobieństwo nawrotu DCIS z dodatnim ER po leczeniu jest mniejsze niż prawdopodobieństwo nawrotu choroby z ujemnym ER), ma użyteczność prognostyczną. W badaniu NSABP B-24 pacjentki z DCIS zostały losowo przydzielone do pięcioletniego leczenia tamoksyfenem (10 mg dwa razy dziennie) lub placebo po standardowym leczeniu chirurgicznym i miejscowej radioterapii. U chorych w ramieniu badania leczonych tamoksyfenem rozwinęło się mniej raków piersi niż u chorych nieleczonych tamoksyfenem, 8,4% w grupie leczonych i 13,4% w grupie nieleczonych. Późniejsza analiza statusu ER DCIS wykazała, że redukcja rozwoju raka była ograniczona do pacjentek z ER+ DCIS. W tym badaniu, stosując wartość odcięcia podobną do tej stosowanej dla inwazyjnego raka piersi (>1% pozytywnych wybarwień jąder guza), około 76% analizowanych próbek DCIS było ER dodatnich. Ekspresja PR była dodatkowo badana, ale ogólna ekspresja PR nie była bardziej predykcyjna niż gdy status ER był brany pod uwagę tylko dla ER. Postępowanie
Standardowe opcje postępowania w leczeniu DCIS obejmują obecnie(1)lumpektomię bez operacji węzłów chłonnych z napromienianiem całej piersi;(2)całkowitą mastektomię z biopsją węzła wartowniczego +/- rekonstrukcja.(3)lumpektomia bez operacji węzłów chłonnych i napromieniania.
Tamoksyfen przez 5 lat może być rozważany jako leczenie adiuwantowe u pacjentek leczonych opcją 1 (szczególnie u tych z potwierdzonym ER dodatnim DCIS) i opcją 3. Wybór odpowiedniej opcji dla danej pacjentki będzie zależał od wielu czynników kliniczno-patologicznych, takich jak wiek pacjentki i stopień zaawansowania choroby. Opcja trzecia, najbardziej konserwatywna ze wszystkich opcji, jest generalnie rozważana tylko w przypadku pacjentek, u których ryzyko LR jest bardzo niskie (<5% w ciągu 10 lat) lub u pacjentek z istotnymi czynnikami współistniejącymi, które mogą ograniczać zastosowanie radioterapii.
9. Diagnostyka różnicowa
Diagnostyka różnicowa DCIS różni się w zależności od stopnia i rozległości występującej choroby.(i)Atypowa hiperplazja przewodowa (ADH) i DCIS o niskim stopniu złośliwości. W przypadku niskiego stopnia, minimalnego zakresu, diagnoza różnicowa obejmuje atypową hiperplazję przewodową (ADH) i DCIS niskiego stopnia. Gdy proliferacja komórek złośliwych o niskim stopniu złośliwości zajmuje mniej niż dwie przestrzenie międzyprzewodowe lub <2 mm w maksymalnym wymiarze, należy postawić diagnozę ADH. Kryterium rozległości/wielkości nie dotyczy zmian o wysokim stopniu złośliwości.(ii)Lite DCIS niskiego stopnia i rak zrazikowy in situ (LCIS). DCIS niskiego stopnia o litym wzorze wzrostu może być trudny do odróżnienia od klasycznego LCIS wyłącznie na podstawie morfologii. W takich sytuacjach immunohistochemia E-kadheryny może zazwyczaj w sposób wiarygodny odróżnić DCIS niskiego stopnia (E-kadheryna dodatnia w obwodowym błoniastym wzorze) od LCIS (E-kadheryna ujemna).(iii)DCIS wysokiego stopnia i pleomorficzny LCIS (PLCIS). Przy wysokim stopniu zaawansowania odróżnienie DCIS od PLCIS może być problematyczne. Obie zmiany charakteryzują się proliferacją złośliwych komórek pleomorficznych z dużymi jądrami i obie często wykazują obszary martwicy typu comedo. Morfologicznymi wskazówkami, że mamy do czynienia z przypadkiem PLCIS są: dyskoidalna natura komórek w PLCIS, obecność wakuoli wewnątrzcytoplazmatycznych oraz dominujący zrazikowo-centryczny charakter choroby. Ponadto w sąsiedztwie PLCIS często obserwuje się klasyczny LCIS. Po raz kolejny E-kadheryna IHC wyraźnie odróżnia DCIS wysokiego stopnia (E-kadheryna dodatnia) od PLCIS (E-kadheryna ujemna).(iv)DCIS z MI (omówiony powyżej).
10. Cytokeratyny i DCIS
Immunohistochemiczne barwienie na cytokeratynę(CK)5/6 i ER są stosowane z dużym powodzeniem w odróżnianiu przypadków zwykłej hiperplazji przewodowej (UDH) od ADH; jednak to połączenie nie jest przydatne w stawianiu diagnozy DCIS lub w odróżnianiu DCIS niskiego stopnia od ADH.
Podczas gdy UDH wykazuje mozaikowy wzór barwienia dla CK5/6 i zmienne barwienie ER, zarówno ADH jak i DCIS niskiego stopnia są jednolicie CK5/6 ujemne i ER dodatnie, a zatem te dwie jednostki (ADH i DCIS niskiego stopnia) mogą być wiarygodnie rozróżnione jedynie na podstawie kryteriów wielkości/rozległości, jak omówiono powyżej.
Niewielki odsetek DCIS wysokiego stopnia wykazuje CK5/6 dodatnie i ER ujemne (tzw. basal-like DCIS) i nie powinno to powodować pomyłki z UDH.
11. „Intrinsic” Molecular Subtyping of DCIS
Profilowanie ekspresji genów w inwazyjnych rakach piersi wielokrotnie wykazało obecność co najmniej 4 odrębnych „wewnętrznych” podtypów molekularnych raka piersi; Luminal A, Luminal B, HER2 enriched i basal-like; podtypy te można również zidentyfikować na etapie in situ, aczkolwiek z nieco inną częstotliwością. Przy użyciu zastępczego panelu 5 przeciwciał immunohistochemicznych (ER, PR, HER2, CK5 i EGFR) można określić podtypy molekularne w utrwalonych w formalinie, zatopionych w parafinie wycinkach tkankowych. Przy użyciu tych technik wielu autorów stwierdziło, że DCIS wzbogacone w HER2 (~15-20% przypadków DCIS) występują częściej, a DCIS typu basal-like (~4-8% przypadków) rzadziej niż ich inwazyjne odpowiedniki. Znaczenie kliniczne tych wyników oraz to, czy różne podtypy molekularne DCIS mają różną skłonność do LR lub progresji do choroby inwazyjnej, nie jest znane.
12. Molecular Genetics
Wiele badań zostało przeprowadzonych w celu zbadania zmian genetycznych, które leżą u podstaw rozwoju DCIS, a także progresji DCIS do raka inwazyjnego (przegląd w ). Badania te zmodyfikowały oryginalny model rozwoju raka piersi zaproponowany przez Wellingsa i Jensena. W modelu Wellingsa i Jensena uważano, że rak piersi rozwija się w długich okresach czasu od prawidłowej jednostki zrazikowej przewodu końcowego (TDLU) poprzez UDH do ADH do DCIS niskiego stopnia, następnie DCIS wysokiego stopnia i ostatecznie raka inwazyjnego poprzez sukcesywne nagromadzenie przypadkowych zmian genetycznych. Obecny model, choć daleki od kompletności czy powszechnej akceptacji, proponuje dwa modele: DCIS niskiego stopnia będący prekursorem raka inwazyjnego niskiego stopnia i DCIS wysokiego stopnia będący prekursorem choroby inwazyjnej wysokiego stopnia. Aby poprzeć ten pogląd, zmiany in situ i inwazyjne niskiego stopnia (i wiele z ich przypuszczalnych zmian prekursorowych FEA, ADH, ALH i LCIS) są w przeważającej mierze ER dodatnie, HER2 ujemne, mają kariotypy diploidalne lub prawie diploidalne i często charakteryzują się wspólną delecją długiego ramienia chromosomu 16 (16q) i wzmocnieniem 1q. Z kolei zmiany in situ i inwazyjne o wysokim stopniu zaawansowania są częściej ER ujemne, mogą wykazywać amplifikację HER2, często są aneuploidalne, rzadko zawierają delecje 16q, ale raczej charakteryzują się powtarzającymi się i częstszymi zmianami (regiony wzmocnienia i utraty) oraz obszarami amplifikacji, co jest określane na podstawie porównawczej hybrydyzacji genomowej (aCGH) i badań FISH. Ewolucja choroby o pośrednim stopniu zaawansowania jest mniej jasna. Obecnie żadna specyficzna mutacja genetyczna nie pozwala z całą pewnością przewidzieć progresji od DCIS do inwazji.
13. Wnioski
Podsumowując, DCIS jest wysoce heterogenną chorobą, która, podobnie jak jej inwazyjny odpowiednik, prawdopodobnie składa się z wielu biologicznie odmiennych jednostek chorobowych. Wyzwaniem w przyszłości będzie odróżnienie tych postaci DCIS, w których istnieje prawdopodobieństwo nawrotu i/lub progresji do choroby inwazyjnej, od bardziej łagodnych postaci tej choroby oraz odpowiednie dostosowanie badań obrazowych i decyzji dotyczących leczenia.