US Pharm. 2015;40(12):HS-26-HS-29.
W organizmie człowieka, wątroba, wykonuje wiele zadań, takich jak przetwarzanie żywności w energię, usuwanie szkodliwych substancji z krwi oraz rezerwowanie żelaza i witamin do wykorzystania w przyszłości. Co ważne, wątroba rozkłada cząsteczki alkoholu i usuwa je z organizmu. Nadmiar alkoholu może uszkodzić lub zniszczyć komórki wątroby, jeśli dana osoba pije więcej, niż wątroba jest w stanie przetworzyć (30 gramów lub więcej dziennie).1
Alkoholowa choroba wątroby (ALD) stanowi szerokie spektrum zaburzeń, począwszy od prostego stłuszczenia wątroby do cięższych form uszkodzenia wątroby, w tym alkoholowego zapalenia wątroby, marskości wątroby, zwłóknienia i nakładającego się raka wątrobowokomórkowego. Co ciekawe, podczas gdy u ponad 90% osób spożywających duże ilości alkoholu dochodzi do stłuszczenia wątroby, tylko u 35% tej populacji rozwija się cięższa postać ALD. Niestety, u osób, u których rozwija się ALD, objawy często występują dopiero po wystąpieniu ciężkiej, zagrażającej życiu choroby wątroby.1
Wyróżnia się trzy główne typy choroby wątroby związanej z alkoholem: alkoholowe stłuszczenie wątroby, alkoholowe zapalenie wątroby i alkoholowa marskość wątroby. Ostatnia z nich jest najpoważniejszą postacią chorób wątroby. U wielu osób spożywających duże ilości alkoholu z czasem następuje przejście od stłuszczenia wątroby, poprzez alkoholowe zapalenie wątroby, aż do alkoholowej marskości wątroby. U niektórych osób pijących dużo alkoholu może jednak rozwinąć się marskość wątroby bez wcześniejszego wystąpienia alkoholowego zapalenia wątroby. Ponieważ podatność na toksyczne działanie alkoholu może zależeć od wielu czynników, w tym wieku, płci, genetyki i współistniejących schorzeń, osoby powinny omówić spożywanie alkoholu ze swoim lekarzem.2
Powikłania alkoholowych chorób wątroby występują zwykle po latach intensywnego picia, a nadmierne spożycie alkoholu jest główną przyczyną chorób wątroby w krajach zachodnich. Chociaż stłuszczenie (otłuszczenie wątroby) rozwinie się u każdej osoby, która spożywa duże ilości napojów alkoholowych przez długi okres czasu, proces ten jest przejściowy i odwracalny.2
W tym artykule krótko omówiono oznaki i objawy, patofizjologię, diagnostykę i leczenie tego poważnego problemu medycznego.
Objawy ALD różnią się w zależności od stadium uszkodzenia wątroby i ciężkości choroby.3
Alkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (stłuszczenie wątroby)
Osoby z alkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby są zazwyczaj bezobjawowe. ALD jest główną przyczyną przewlekłych chorób wątroby na całym świecie. Zgony z powodu alkoholowej choroby wątroby stanowią do 48% zgonów związanych z marskością wątroby w Stanach Zjednoczonych. Badania nad ALD szybko się rozwijają od czasu, gdy stwierdzono, że alkohol jest prawdziwą hepatotoksyną powodującą uszkodzenie komórek wątroby.3
Alkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby jest wynikiem odkładania się tłuszczu (głównie triglicerydów, fosfolipidów i estrów cholesterolu) w komórkach wątroby i jest najwcześniejszym stadium ALD. Zwykle nie występują żadne objawy. Jeśli objawy wystąpią, mogą obejmować zmęczenie, osłabienie i dyskomfort w prawym górnym nadbrzuszu. Enzymy wątrobowe mogą być podwyższone, ale badania czynności wątroby są często prawidłowe. U wielu osób spożywających duże ilości alkoholu występuje stłuszczenie wątroby. Alkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby może być odwracalna dzięki abstynencji od alkoholu.3
Alkoholowe zapalenie wątroby
Alkoholowe zapalenie wątroby (AH) jest zespołem charakteryzującym się stanem zapalnym wątroby spowodowanym uszkodzeniem wątrobowokomórkowym i charakteryzuje się odkładaniem tłuszczu w komórkach wątroby, stanem zapalnym i łagodnym bliznowaceniem wątroby. AH rozwija się u pacjentów ze stłuszczeniem wątroby i zwykle towarzyszy mu postępujące włóknienie. Objawy mogą obejmować utratę apetytu, nudności, wymioty, bóle brzucha, gorączkę i żółtaczkę. Enzymy wątrobowe są zwykle podwyższone, a wyniki badań czynności wątroby mogą być nieprawidłowe. Do 35% osób spożywających duże ilości alkoholu rozwija alkoholowe zapalenie wątroby, a 55% z nich ma już marskość wątroby.3
AH może być łagodna lub ciężka. Łagodna postać AH może zostać odwrócona dzięki abstynencji. Ciężka AH może wystąpić nagle i prowadzić do poważnych powikłań, w tym niewydolności wątroby i zgonu.
Marskość alkoholowa
Marskość alkoholowa, najbardziej zaawansowany typ uszkodzenia wątroby spowodowanego alkoholem, charakteryzuje się poważnym bliznowaceniem i zaburzeniem prawidłowej struktury wątroby, w której twarda tkanka bliznowata zastępuje miękką, zdrową tkankę. U 10% do 20% osób spożywających duże ilości alkoholu rozwija się marskość wątroby. Objawy marskości wątroby mogą być podobne do objawów ciężkiej postaci AH. Pacjenci, u których rozwinie się marskość wątroby, mogą zgłaszać żółtaczkę, osłabienie, obrzęki obwodowe, rozdęcie brzucha lub objawy krwawienia z przewodu pokarmowego, takie jak krwiomocz lub melena. Marskość wątroby jest najbardziej zaawansowaną postacią choroby wątroby związanej z alkoholem i nie jest odwracalna poprzez abstynencję. Jednakże, abstynencja może poprawić objawy choroby wątroby i zapobiec dalszym uszkodzeniom.3
PATHOPHYSIOLOGY
Stres oksydacyjny związany z metabolizmem alkoholu, zubożenie glutationu, nieprawidłowy metabolizm metioniny, niedożywienie i indukcja endotoksyn jelitowych przez etanol odgrywają ważną rolę w patogenezie ALD. Wykazano również, że spożywanie alkoholu zwiększa dostarczanie lipidów z jelita cienkiego do wątroby, zwiększając mobilizację kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej i ich wychwyt przez wątrobę. To z kolei prowadzi do uwrażliwienia hepatocytów na uszkodzenia. W hepatocytach etanol jest głównie metabolizowany do aldehydu octowego (czynnik rakotwórczy o właściwościach mutagennych) przez dehydrogenazę alkoholową w cytosolu, cytochrom P450 w mikrosomach i katalazę w peroksysomach.4
Acetaldehyd jest szybko metabolizowany do octanu przez dehydrogenazę aldehydową w mitochondriach. Podczas gdy aldehyd octowy jest wysoce toksyczny dla hepatocytów, octan nie wykazuje bezpośredniej hepatotoksyczności, ale uważa się, że reguluje odpowiedź zapalną u pacjentów z AH poprzez zwiększenie regulacji cytokin prozapalnych w makrofagach.4
Donoszono, że zjawisko autofagii (normalny proces fizjologiczny w organizmie, który zajmuje się niszczeniem komórek w organizmie) odgrywa ważną rolę w usuwaniu kropli lipidowych w hepatocytach. Długotrwałe spożywanie alkoholu hamuje autofagię, podczas gdy krótkotrwała ekspozycja na alkohol aktywuje autofagię poprzez generowanie reaktywnych form tlenu podczas wczesnych etapów alkoholowego uszkodzenia wątroby. Hamujący i stymulujący wpływ etanolu na autofagię wymaga dalszych badań.4
Apoptoza hepatocytów jest ważną cechą patologiczną ALD u ludzi. Apoptoza wynika z wielu mechanizmów, w tym z hepatotoksyczności spowodowanej etanolem, indukcji stresu oksydacyjnego i hamowania genów przeżycia (c-Met).4
DIAGNOZA
Wyniki badania fizykalnego u pacjentów z ALD wahają się od normalnego badania fizykalnego do dowodów marskości z dekompensacją wątroby. Pacjenci ze stłuszczeniem wątroby mogą mieć prawidłowe wyniki badania lub hepatomegalię. Pacjenci z marskością wątroby mogą mieć obrzęk naczynioruchowy, obrzęki obwodowe lub encefalopatię wątrobową.5
Nie ma nowoczesnych narzędzi diagnostycznych do oceny indywidualnej podatności na rozwój ALD, a patogeneza ALD u ludzi jest nie do końca poznana. W konsekwencji nie opracowano nowych leków na ALD od początku lat 70. ubiegłego wieku, kiedy to zaproponowano stosowanie kortykosteroidów w leczeniu ciężkiej postaci AH. Słabe zrozumienie ALD wynika z braku modeli doświadczalnych zaawansowanej ALD oraz z trudności w przeprowadzaniu badań klinicznych u pacjentów z aktywnym uzależnieniem.3 W rezultacie istnieje pilna potrzeba opracowania nowych terapii ukierunkowanych na patofizjologię.
Badania laboratoryjne
U pacjentów z ALD występuje kilka charakterystycznych nieprawidłowości laboratoryjnych, ale żadna z nich nie jest diagnostyczna. Klasycznym objawem jest umiarkowanie podwyższony poziom transaminaz, ze stosunkiem aminotransferazy asparaginianowej do aminotransferazy alaninowej >1, a często >2. Często u pacjentów z ALD podwyższony jest poziom gamma-glutamylo-transpeptydazy. Inne badania laboratoryjne obejmują poziom albumin w surowicy, badania krzepliwości, antygen powierzchniowy zapalenia wątroby typu B, przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C oraz biopsję wątroby.6
Postępowanie
Mimo głębokiego wpływu ALD na gospodarkę i zdrowie, dokonano niewielkiego postępu w leczeniu pacjentów z tym ciężkim stanem klinicznym. Pacjenci z ALD są najczęściej leczeni za pomocą metod eliminujących spożycie alkoholu; ciągłe spożywanie alkoholu jest pojedynczym najważniejszym czynnikiem ryzyka progresji choroby. Zazwyczaj konieczne jest skierowanie do programów rehabilitacyjnych, w połączeniu ze wsparciem rodziny. Niektórzy pacjenci wymagają również specyficznego leczenia farmakologicznego.1,2
Disulfiram, nieodwracalny inhibitor dehydrogenazy alkoholowej, jest często przepisywany w leczeniu alkoholizmu, ale nie jest zalecany u pacjentów z zaawansowaną ALD ze względu na potencjalną ciężką hepatotoksyczność. Leki przeciw uzależnieniu (np. akamprozat) są skuteczne w zapobieganiu nawrotom, ale niektóre z nich są hepatotoksyczne.3
Lek Baclofen okazał się ostatnio skuteczny w utrzymywaniu abstynencji i jest bezpieczny nawet dla pacjentów z marskością wątroby. Wykazano, że lek naltrekson (antagonista opioidów) zmniejsza liczbę nawrotów z umiarkowaną skutecznością.3,7
Nie ma zatwierdzonych leków przeciwwłóknieniowych, które zapobiegałyby postępowi choroby u pacjentów z umiarkowaną ALD. Stopień zwłóknienia wątroby można ocenić na podstawie analizy biopsji wątroby lub pomiaru markerów w surowicy.3
Pacjenci z ciężką postacią AH mogą zostać przyjęci na oddział intensywnej terapii. U pacjentów z ostrym zatruciem alkoholowym należy chronić drogi oddechowe, a stosowanie benzodiazepin jest u nich przeciwwskazane. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia encefalopatii u tych chorych często konieczne jest stosowanie witamin z grupy B-complex. Pacjenci z AH są predysponowani do rozwoju ciężkich zakażeń, dlatego zaleca się wczesne zastosowanie antybiotyków empirycznych.3,8
Stosowanie steroidów w AH jest kontrowersyjne na podstawie badań indywidualnych i metaanaliz. Niemniej jednak w wytycznych American Association for the Study of Liver Diseases zaleca się stosowanie steroidów u pacjentów z ciężką postacią AH spowodowaną encefalopatią wątrobową. W trakcie terapii pacjenci muszą być monitorowani pod kątem wystąpienia objawów infekcji spowodowanych leczeniem kortykosteroidami. Zakażenie może wystąpić u prawie 25% pacjentów w trakcie terapii i wiąże się z gorszym rokowaniem. Ciężki ostry AH wiąże się ze znaczną niewrażliwością limfocytów na kortykosteroidy, którą można przezwyciężyć podając teofilinę. Lek ten zwiększa skuteczność kortykosteroidów w leczeniu AH.8
U chorych, którzy nie mogą stosować steroidów, podaje się pentoksyfilinę. Lek ten jest inhibitorem fosfodiesterazy, który blokuje transkrypcję TNF-alfa w celu zmniejszenia stężenia produktu tego genu w surowicy i wykazano, że zmniejsza on śmiertelność u pacjentów z ciężką postacią AH z powodu zespołu wątrobowo-nerkowego. Jednak pentoksyfilina nie była skuteczna jako terapia ratunkowa u pacjentów, którzy nie reagowali na leczenie kortykosteroidami.8
Naturalne znaczenie ma również leczenie żywieniowe. U pacjentów z chorobą alkoholową często występuje niedożywienie białkowo-kaloryczne, które może być przyczyną zakażeń bakteryjnych. Wsparcie żywieniowe w AH poprawia czynność wątroby i może wydłużyć czas przeżycia na podstawie krótkoterminowych badań obserwacyjnych. Kortykosteroidy androgenowe były stosowane w próbach poprawy stanu odżywienia pacjentów z AH.9
S-Adenozylometionina (SAMe) jest donorem metylu, który, jak wykazano, chroni wątrobę przed uszkodzeniem za pośrednictwem wielu mechanizmów, takich jak funkcje przeciwutleniające, funkcje mitochondrialne i regulacja TNF-alfa. Chociaż jedno z wczesnych badań wykazało, że SAMe jako środek uzupełniający może znacząco zmniejszyć śmiertelność i potrzebę przeszczepu wątroby w ALD, niektórzy inni naukowcy uważają, że potrzeba więcej badań, aby ustalić jego działanie farmakologiczne.3,9
Ponieważ ALD jest związana z podwyższonym poziomem stresu oksydacyjnego, szereg antyoksydantów (takich jak witamina E i sylimaryna) było stosowanych w celu poprawy czasu przeżycia pacjentów z AH, ale nie zaobserwowano potencjalnych korzyści w porównaniu z grupą kontrolną.3
Przeszczep wątroby był stosowany u pacjentów ze zdekompensowaną ALD jako ostatnia deska ratunku. Wyniki są takie same lub lepsze niż w przypadku schyłkowej choroby wątroby spowodowanej innymi przyczynami. W związku z tym kilka ośrodków zajmujących się przeszczepianiem wątroby zaproponowało, aby była to opcja ratunkowa dla pacjentów z ciężką postacią AH, którzy nie reagują na leczenie i mają małe szanse na przeżycie.9
.