Chcesz dowiedzieć się więcej o mRNA przed spotkaniem COVID Jab?

Klinicyści zaczną zakręcać rękawy już za kilka tygodni, aby otrzymać pierwsze dawki szczepionek COVID-19, z których obie wykorzystują technologię mRNA do wywoływania odpowiedzi immunologicznej.

Dla tych, którzy chcą uzyskać więcej informacji na temat historii i nauki o szczepionkach i terapiach mRNA przed otrzymaniem szczepionki, przedstawiamy elementarz.

Jak to działa

Biologicznie, posłańczy RNA jest przepisywany z DNA i wędruje do cytoplazmy komórki, gdzie jest tłumaczony przez rybosomy na białka.

W przypadku szczepionek firm Pfizer/BioNTech i Moderna, zsyntetyzowany mRNA jest ukryty w nanocząsteczce lipidowej, aby ominąć układ odpornościowy podczas wstrzykiwania. Kiedy jest już w komórce, rybosomy zabierają się do pracy, pompując białko spike wirusa SARS-CoV-2.

Układ odpornościowy reaguje na to białko, nadając odporność na wirusa, który nigdy nie został przez niego zainfekowany.

Podstawowo, zamiast produkować białka w drogim i trudnym procesie, mRNA angażuje organizm do wykonania pracy. Zdolność do tak szybkiej produkcji mRNA jest jednym z powodów, dla których te szczepionki są na pierwszym miejscu w globalnym wyścigu o szczepionkę przeciwko COVID-19.

Never Been Done Before?

To nie do końca prawda. Podczas gdy szczepionka mRNA nigdy nie była dostępna na rynku na całym świecie, szczepionki mRNA były już testowane na ludziach, przynajmniej w przypadku czterech chorób zakaźnych: wścieklizny, grypy, cytomegalowirusa i Zika.

W 2017 r. niemiecka firma biotechnologiczna CureVac opublikowała w The Lancet wyniki badania I fazy swojej szczepionki mRNA przeciwko wściekliźnie, a w styczniu tego roku firma wydała za pośrednictwem komunikatu prasowego wyniki badania I fazy swojej niskodawkowej szczepionki mRNA przeciwko wściekliźnie.

W ubiegłym roku Moderna i niemieccy badacze opublikowali wyniki I fazy dwóch szczepionek mRNA przeciwko grypie. W styczniu firma Moderna ogłosiła wyniki badania I fazy nad szczepionką mRNA przeciwko wirusowi cytomegalii, a w kwietniu tego roku, kiedy szalała pandemia, firma przedstawiła wstępne dane dotyczące szczepionki mRNA przeciwko wirusowi Zika.

W artykule w Nature Reviews Drug Discovery, Drew Weissman, MD, PhD, z University of Pennsylvania w Filadelfii i wczesny pionier technologii mRNA, i współpracownicy napisali, że wczesne wyniki szczepionek mRNA przeciwko wściekliźnie i grypie „były nieco skromne, co prowadzi do bardziej ostrożnych oczekiwań dotyczących przełożenia sukcesu przedklinicznego na klinikę.”

Zespół zauważył, że w obu próbach immunogenność u ludzi była „skromniejsza niż oczekiwano na podstawie modeli zwierzęcych, co zaobserwowano również w przypadku szczepionek opartych na DNA, a działania niepożądane nie były trywialne.”

Jakieś wskazówki dotyczące immunogenności można również uzyskać z prób szczepionki COVID. Ostateczne wyniki badań szczepionki Pfizer/BioNTech wykazały 95% skuteczność w zapobieganiu objawowemu zakażeniu w ciągu 2 miesięcy od podania drugiej dawki. Szczepionka firmy Moderna wykazała skuteczność na poziomie 94,1% w końcowych wynikach fazy III. Oba produkty okazały się bardzo skuteczne w zapobieganiu ciężkiej chorobie, jak również bardziej umiarkowanym przypadkom.

Trwałość tych efektów pozostaje kwestią otwartą. Jednak dane z badania fazy I produktu Moderna, obejmujące 4 miesiące po podaniu pierwszej dawki, wykazały utrzymującą się neutralizującą odpowiedź przeciwciał, choć z niewielkimi spadkami w tym okresie, szczególnie u starszych uczestników.

Co wiemy o bezpieczeństwie?

Pomimo że szczepionki przeciwko grypie i wściekliźnie okazały się „bezpieczne i dość dobrze tolerowane”, Weissman i współpracownicy napisali, że badania wykazały „umiarkowane, a w rzadkich przypadkach ciężkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia lub reakcje ogólnoustrojowe.”

Ich główne obawy dotyczące bezpieczeństwa, które, jak twierdzą, powinny być uważnie obserwowane w przyszłych próbach, dotyczyły miejscowego i ogólnoustrojowego zapalenia, jak również utrzymywania zakładek na „wyrażonym immunogenie” i na jakichkolwiek autoreaktywnych przeciwciałach.

„Możliwym problemem może być to, że niektóre platformy szczepionek oparte na mRNA indukują silne odpowiedzi interferonu typu I, które były związane nie tylko z zapaleniem, ale również potencjalnie z autoimmunologią” – napisali. „Tak więc identyfikacja osób o zwiększonym ryzyku reakcji autoimmunologicznych przed szczepieniem mRNA może pozwolić na podjęcie rozsądnych środków ostrożności.”

Autorzy zauważyli również, że pozakomórkowe RNA może przyczynić się do obrzęku i przytoczyli badanie, które wykazało, że „promowało krzepnięcie krwi i patologiczne tworzenie zakrzepów.”

„Bezpieczeństwo będzie zatem wymagało ciągłej oceny, ponieważ różne modalności mRNA i systemy dostarczania są wykorzystywane po raz pierwszy u ludzi i są testowane w większych populacjach pacjentów”, napisali w pracy, która została opublikowana w 2018 roku.

Systemowe efekty zdecydowanie zaobserwowano w przypadku dwóch szczepionek mRNA COVID, z raportami informacyjnymi cytującymi uczestników jako skarżących się na objawy jak „zła grypa”. Podczas gdy Pfizer/BioNTech nie zgłosił żadnych poważnych problemów związanych z bezpieczeństwem szczepionki COVID-19, pacjenci doświadczyli zmęczenia 3 stopnia i bólu głowy odpowiednio u 3,8% i 2%.

Dlaczego wcześniejsze szczepionki utknęły w martwym punkcie?

„Głównym czynnikiem jest to, że nie ma poczucia pilności”, powiedział MedPage Today dr Dennis Burton z Scripps Translational Research Clinic w La Jolla w Kalifornii.

Zika została względnie opanowana; szczepionki przeciwko wściekliźnie są już wystarczająco skuteczne; a grypa pozostaje trudnym celem, Burton said.

Choć tolerancja mogła być problemem, bezpieczeństwo nie było, powiedział. „Nie ma ryzyka inkorporacji do chromosomów gospodarza, a poziomy mRNA i białka zmniejszą się i znikną.”

„Wiemy ogólnie, że ogólne podejście jest całkiem bezpieczne”, powiedział Burton, ale zauważył, że ważne jest, aby zdarzenia niepożądane były monitorowane i śledzone.

Ostrzegł, że tylko w oparciu o samą liczbę osób, które zostaną zaszczepione na COVID-19, zdarzenia wystąpią, a większość z nich prawdopodobnie nie będzie związana ze szczepionką. Jeśli ludzie czują, że obawy dotyczące tych zdarzeń są odpowiednio uwzględnione, powinni być mniej skłonni do zgłaszania zastrzeżeń co do przyjęcia szczepionki i bardziej skłonni do pomocy w osiągnięciu poziomu odporności stadnej potrzebnej do zakończenia pandemii.

„Jedną z rzeczy, o które najbardziej się martwimy jest to, że ludzie nie będą się szczepić,” powiedział. „Ale ryzyko związane z tą chorobą będzie o wiele wyższe niż ryzyko związane ze szczepieniami.”

Co jeszcze muszę wiedzieć?

Wprowadzanie syntetycznego mRNA do komórek jest również obiecujące jako rodzaj terapii zastępczej dla chorób, w których produkcja ważnych białek jest niewystarczająca lub wadliwa. Mogłoby to zatem mieć zalety w stosunku do terapii genowych i zastępowania białek: mniej ryzykowne niż pierwsze, rzadsze dawkowanie niż drugie i tańsze niż każde z nich.

Prace przedkliniczne nad terapeutycznym mRNA sięgają co najmniej 1990 roku, z udaną produkcją białka zaobserwowaną u myszy. Dwa lata później badanie wykazało, że mRNA wstrzyknięte do podwzgórza szczurów z mutacją genetyczną umożliwiło produkcję wazopresyny i odwróciło ich cukrzycę.

Ale te wczesne wyniki nie wzbudziły większego zainteresowania terapiami mRNA z powodu obaw o niestabilność mRNA, wysoką wrodzoną immunogenność i nieefektywne dostarczanie, jak piszą Weissman i współpracownicy. „Zamiast tego poszukiwano metod terapeutycznych opartych na DNA i białkach.”

W końcu w 2005 roku Weissman i Katalin Kariko, która jest obecnie starszym wiceprezesem w BioNTech, zmodyfikowali mRNA tak, aby mogło uniknąć wykrycia przez układ odpornościowy i zwiększyć produkcję białek, zgodnie z artykułem w STAT. To jest uważane za jeden z przełomowych momentów w terapii mRNA, powiedzieli eksperci STAT.

Od tego czasu technologia ta jest wykorzystywana nie tylko w szczepionkach przeciwko chorobom zakaźnym, ale także jako środek do pobudzenia układu odpornościowego do walki z rakiem. mRNA może być ukierunkowane na antygeny związane z nowotworem, wyrażane głównie przez komórki rakowe, takie jak niektóre czynniki wzrostu. Te terapeutyczne – raczej niż profilaktyczne – szczepionki zostały przetestowane w szeregu nowotworów, w tym ostrej białaczce szpikowej, szpiczaku mnogim, glejaku, czerniaku, raku prostaty i innych.

Jest mniej prób regularnych terapii, ale jedną z nich, która przyciągnęła uwagę, jest terapia niewydolności serca opracowywana przez Moderna i AstraZeneca, która koduje czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego A. Badania przedkliniczne wykazały tworzenie nowych naczyń krwionośnych i poprawę funkcji serca, a badanie I fazy u pacjentów z cukrzycą opublikowane w Nature Communications w 2019 r. wykazało zwiększony przepływ krwi, co może wskazywać na „potencjał terapeutyczny dla regeneracyjnej angiogenezy.”

Czy pozorny sukces szczepionek Pfizera i Moderny wywoła falę rozwoju terapeutycznego mRNA, pozostaje do zobaczenia, ale Burton ostrzegł, że białko kolca koronawirusa „wydaje się być szczególnie łatwym celem.”

„Czy RNA będzie działać dla wszystkich szczepionek? Nie sądzę, abyśmy mogli to jeszcze stwierdzić” – powiedział Burton. „Jest to ogromny skok naprzód. Jest bardzo szybki w produkcji i ma wiele zalet. Ale myślę, że SARS-CoV-2 jest łatwym testem w stosunku do niektórych innych wirusów, z którymi mamy do czynienia.”

.