Twee jaar geleden bood immunoloog en medisch uitgever Leslie Norins aan om 1 miljoen dollar van zijn eigen geld uit te loven voor elke wetenschapper die kon bewijzen dat de ziekte van Alzheimer werd veroorzaakt door een ziektekiem.
De theorie dat een infectie deze vorm van dementie zou kunnen veroorzaken, wordt al tientallen jaren in de marge van het neurowetenschappelijk onderzoek naar voren geschoven. De meerderheid van de Alzheimer-onderzoekers, gesteund door een enorme hoeveelheid bewijsmateriaal, denkt in plaats daarvan dat de belangrijkste boosdoeners kleverige moleculen in de hersenen zijn, amyloïden genaamd, die samenklonteren tot plaques en ontsteking veroorzaken, waardoor neuronen worden gedood.
Norins wilde werk belonen dat het infectie-idee overtuigender zou maken. De amyloïd-hypothese is “de enige aanvaardbare en verdedigbare overtuiging van de gevestigde kerk van de conventionele wijsheid” geworden, zegt Norins. “De weinige pioniers die wel naar microben keken en daarover publiceerden, werden belachelijk gemaakt of genegeerd.”
Voor een groot deel kwam dit doordat sommige vroege voorstanders van de infectietheorie deze zagen als een vervanging voor de amyloïdhypothese. Maar recent onderzoek heeft intrigerende aanwijzingen opgeleverd dat de twee ideeën bij elkaar zouden kunnen passen – dat infectie sommige gevallen van de ziekte van Alzheimer zou kunnen aanwakkeren door de productie van amyloïde klonters op gang te brengen.
De gegevens wijzen op een radicale rol voor amyloïd in neuronen. In plaats van alleen maar een giftig afvalproduct te zijn, zou amyloïd een belangrijke eigen taak kunnen hebben: het helpen beschermen van de hersenen tegen infecties. Maar leeftijd of genetica kunnen het evenwicht in het systeem verstoren, waardoor amyloïd verandert van verdediger in boosdoener.
En dat idee suggereert nieuwe wegen om te verkennen voor potentiële therapieën. Om de theorie verder te testen, ontwikkelen wetenschappers nu diermodellen die de ziekte van Alzheimer beter nabootsen. “We nemen de ideeën serieus”, zegt neurowetenschapper Bart de Strooper, directeur van het UK Dementia Research Institute aan het University College London.
Gewurgd door klonters
De amyloïdhypothese stelt dat Alzheimer het gevolg is van een opeenhoping van kleverige, oplosbare eiwitten – amyloïd-β peptiden – in de ruimtes tussen hersencellen. Deze peptiden worden afgesplitst van een ander eiwit dat in de membranen van neuronen is ingebed. Eenmaal vrij zwevend klonteren ze samen tot grotere structuren die, als ze niet efficiënt genoeg worden opgeruimd door speciale enzymen, samenklonteren tot plaques. De plaques brengen dan een dodelijke cascade op gang: ze veroorzaken neuro-inflammatie en broeden bundels van draderige eiwitten uit die tau-tangles worden genoemd. Geconfronteerd met deze litanie van beledigingen, sterven neuronen af.
Critici van de hypothese merken op dat de hersenen van veel mensen die geen Alzheimer hadden, bij post-mortem onderzoek plaques bleken te bevatten. En zij wijzen op de mislukking van vele klinische proeven van behandelingen die bedoeld zijn om amyloïde plaques op te lossen, waarvan geen enkele de ziekte heeft vertraagd. Onderzoekers die de amyloïd-theorie aanhangen, bestrijden dat hoewel de dichtheid van de plaques sterk varieert tussen individuen, de dichtheid van de tau-tangles die zij veroorzaken nauw correleert met de ernst van de ziekte. En klinische proeven zijn waarschijnlijk mislukt, zeggen zij, omdat de behandelingen te laat in het ziekteverloop werden gegeven.
Zij hebben ook sterk bewijs aan hun kant. Er zijn bepaalde zeldzame en agressieve vormen van de ziekte van Alzheimer die vroeg opkomen – tussen de leeftijd van 30 en 60 jaar – en in families voorkomen; deze aandoeningen worden veroorzaakt door mutaties in genen die het amyloïdvormingsproces en ontstekingen in de hersenen regelen. Tal van andere genen zijn in verband gebracht met het risico van de meer voorkomende late vorm van de ziekte. Verscheidene coderen voor eiwitten die elementen van de amyloïde cascade vormen, en sommige zijn betrokken bij het aangeboren immuunsysteem – een groep mechanismen die snel in werking treden om de verspreiding van ziekteverwekkers in het lichaam te voorkomen, en die ontstekingen veroorzaken.
Infectieagentia
Onderzoekers die de infectiehypothese hopen te testen, zijn op jacht gegaan naar microben in duizenden post-mortem hersenen van mensen met Alzheimer. In veel gevallen hebben ze ze gevonden. “Maar deze studies laten alleen correlaties zien die verklaringen kunnen hebben die niets met mechanismen te maken hebben,” zegt de Strooper.
Ruth Itzhaki, een biofysicus aan de Universiteit van Manchester, VK, die waarnemingen van herpes simplex virus 1 (HSV1) in postmortale Alzheimerhersenen rapporteerde in de jaren 90 van de vorige eeuw1, is fel tegen dergelijke kritiek. Zij denkt dat de aanwezigheid van microben in de hersenen moet wijzen op een rol voor hen, en zij en anderen denken dat ze goed bewijs hebben dat virussen een spil zijn in de ziekte van Alzheimer. “De meesten van ons hebben altijd erkend dat amyloïd een zeer belangrijk kenmerk van Alzheimer was – maar het is gewoon niet de oorzaak,” zegt ze.
Hersenweefselmonsters van mensen met de ziekte van Alzheimer herbergen soms microben.Credit: Patrice Latron/Look at Sciences/SPL
Er zijn verschillende microben voorgesteld als veroorzakers van Alzheimer, waaronder drie menselijke herpesvirussen en drie bacteriën: Chlamydia pneumoniae, de veroorzaker van longinfecties; Borrelia burgdorferi, de verwekker van de ziekte van Lyme; en recentelijk Porphyromonas gingivalis, die tandvleesaandoeningen veroorzaakt. In theorie zou elk infectieus agens dat de hersenen kan binnendringen deze triggerrol kunnen hebben (er is echter geen goed bewijs dat SARS-CoV-2, het virus achter COVID-19, dit vermogen heeft).
De meeste groepen op dit gebied hebben een favoriete microbe, en twee aandachttrekkende papers in 2018 onderzochten de rol van de herpesvirussen. Een, van de groep van Joel Dudley van de Icahn School of Medicine at Mount Sinai in New York City, analyseerde enorme tranches van gegevens over genen, eiwitten en weefselstructuur gegenereerd uit bijna 1.000 post-mortem hersenen die beschikbaar zijn in verschillende databases. Het team zocht naar verklikkende handtekeningen van virussen in hersenweefsel – fragmenten van genen of eiwitten die specifiek zijn voor herpes – en concludeerde dat niveaus van humaan herpesvirus 6A (HHV-6A) en humaan herpesvirus 7 hoger waren bij mensen die de ziekte van Alzheimer hadden dan bij controles2.
Maar andere onderzoekers, waaronder viroloog Steven Jacobson van het National Institute of Neurological Disorders and Stroke in Bethesda, Maryland, wiens team een steekproef van meer dan 1.000 post-mortem hersenen bestudeerde, slaagden er niet in de bevinding van Dudley te repliceren3.
En ondanks het indrukwekkende aantal individuele hersenen in de studie van Dudley, zijn de resultaten correlatief. De bron van de gegevens is ook zorgwekkend, zegt Michael Heneka van het Duitse Centrum voor Neurodegeneratieve Ziekten in Bonn. De hersenen van mensen met Alzheimer zijn in slechte conditie voor hun dood, en het weefsel breekt verder af voor de autopsie; microben zouden er gemakkelijk in kunnen lekken in de laatste dagen van het leven of na de dood. “
Dudley’s paper kwam vlak na een tien jaar durend onderzoek in Taiwan, waarbij meer dan 8.000 mensen werden gevolgd bij wie het herpes simplex virus was vastgesteld, en die werden vergeleken met een controlegroep van 25.000 mensen bij wie die diagnose niet was gesteld. De groep mensen met herpes had een 2,5-voudig verhoogd risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer, maar die toename werd bijna geëlimineerd bij degenen die een agressieve medicamenteuze behandeling kregen4.
Ook vóór deze recente opleving in de bekendheid van de theorie, had het idee dat infecties op de een of andere manier Alzheimer zouden kunnen uitlokken genoeg tractie voor onderzoekers om een klinische studie te starten. In 2017 begon een team aan de Columbia University in New York City te testen of het antivirale medicijn valacyclovir de cognitieve achteruitgang en de vorming van amyloïde-plaque kon vertragen bij mensen met milde Alzheimer die ook positief hadden getest op antilichamen tegen herpes simplexvirus. Resultaten worden verwacht in 2022.
Belasting van bewijs
Wanneer menselijke studies alleen correlatie opleveren, wenden onderzoekers zich vaak tot dierexperimenten om naar de oorzaak te zoeken. Maar diermodellen van Alzheimer zijn niet perfect; muizen, bijvoorbeeld, ontwikkelen de kenmerkende plaques niet naarmate ze ouder worden, tenzij ze genetisch gemanipuleerd zijn om ze te produceren. De veelgebruikte 5xFAD transgene muis brengt vijf relevante mutaties tot expressie in genen die coderen voor het pre-amyloïde eiwit en een van de enzymen die dit eiwit omzetten in amyloïde-β. Deze muizen brengen de genen tot expressie op superhoge niveaus, en ze beginnen plaques te ontwikkelen wanneer ze slechts twee maanden oud zijn.
Neurogeneticus Rudolph Tanzi en zijn collega’s van het Massachusetts General Hospital in Charlestown gebruikten het 5xFAD-muismodel om een idee van lange adem te onderzoeken dat opkwam op een vrijdagmiddag in 2008, toen het traditionele ‘bieruurtje’ van de afdeling – bij het personeel en de studenten ook bekend als ‘attitude aanpassingsuurtje’ – aan de gang was.
Tanzi was op zoek geweest naar risicogenen voor de ziekte van Alzheimer in enkele nieuwe menselijke genomica-gegevens en was verbaasd toen hij een gen voor CD33 zag opduiken, een eiwit dat veel voorkomt in het aangeboren immuunsysteem. Hij ging naar zijn vriend en collega Rob Moir om te vragen wat hij vond van het vreemde idee dat het aangeboren immuunsysteem een kandidaat-gen voor Alzheimer zou kunnen opleveren.
Moir, een neurowetenschapper, was bezig met een overzicht van wat er nieuw was in de algemene biowetenschappelijke literatuur, en was een artikel tegengekomen over antimicrobiële peptiden, die in veel aangeboren-immuniteitspaden worden aangetroffen. “Kerel, kijk hier eens naar,” riep hij naar Tanzi. Zijn computer toonde een tabel met een beschrijving van de peptiden, die allemaal ongeveer even lang waren als amyloïd-β en een aantal vergelijkbare eigenschappen hadden. “Denk je dat amyloid-β een antimicrobiële peptide zou kunnen zijn?” vroeg hij. Tanzi aarzelde niet. “Laten we het testen!”
Moir ging met het idee aan de slag. “Hij was als een hond met een pantoffel, hij wilde niet loslaten,” herinnert Tanzi zich.
Op dit moment had niemand er veel over nagedacht of amyloïd-β misschien een specifieke rol van zichzelf zou kunnen hebben, ondanks het feit dat het in hoge mate geconserveerd is in verschillende soorten – een sterke indicator van biologisch nut. De sequentie is minstens 400 miljoen jaar oud, en is aanwezig in ongeveer tweederde van alle gewervelde dieren. Misschien was het meer dan alleen een slechterik, speculeerden ze. Misschien had het een goede-jongen functie, door microben die hun weg vinden naar de hersenen te vangen en te verhinderen dat ze ziektes veroorzaken. Dit systeem zou fout kunnen gaan wanneer de hersenen ouder worden en het vermogen verliezen om de amyloïden efficiënt op te ruimen.
Tanzi, die microbiologie als hoofdvak had, vroeg postdoctoraal studente Stephanie Soscia om snel te onderzoeken of amyloïd-β acht veel voorkomende ziekteveroorzakende micro-organismen in een reageerbuis kon doden, waaronder Streptococcus pneumoniae en Escherichia coli. Ze ontdekte dat het dat kon – minstens zo effectief als bekende antimicrobiële peptiden dat konden.
Ze brachten dat feit in 2010 in de pers5 , en in de daaropvolgende jaren zat Moir een reeks grondiger experimenten voor om te onderzoeken wat ze nu hun antimicrobiële beschermingshypothese noemden. Zij injecteerden de bacterie Salmonella typhimurium rechtstreeks in de hersenen van 5xFAD-muizen die plaque aanmaakten, en ontdekten dat deze langer overleefden dan niet-transgene, plaque-loze muizen. Zij vonden soortgelijke resultaten bij nematodewormen, met gebruikmaking van de pathogene schimmel Candida albicans. In beide gevallen vormden de amyloïden kleverige netten die de ziekteverwekkers opslokten en ontwapenden6 (zie “Hoe microben plaques kunnen zaaien”).
Bronnen: Ref. 9; Nature 559, S4-S7 (2018).
Toen richtte het team zijn aandacht op herpesvirussen, die waren opgedoken als de menselijke ziekteverwekkers die het vaakst in verband worden gebracht met de ziekte van Alzheimer. Ze injecteerden HSV1 in de hersenen van jonge 5xFAD muizen en van normale muizen. Binnen drie weken waren de hersenen van de transgene muizen bezaaid met amyloïde plaques. Toen het team het experiment herhaalde met een dodelijke dosis HSV1, leefden de transgene muizen langer dan de controlemuizen – en de plaques verschenen in hun hersenen binnen een opmerkelijke twee dagen7. “Het was verbazingwekkend om te zien,” zegt Tanzi.
HSV1 is zo wijdverspreid dat meer dan de helft van de mensen wereldwijd het in hun lichaam hebben. Maar Moir wilde ook de effecten testen van HHV-6, dat in tot 10% van de gezonde hersenen wordt aangetroffen – zij het vaak in lage concentraties, en met onbekend effect. Muizen zijn resistent tegen HHV-6-infectie, dus onderzocht Moir’s team de effecten van het virus in een 3D-kweek van menselijke neurale cellen die model staan voor sommige aspecten van de ziekte van Alzheimer. Normaal gesproken begint deze mini-hersenorganoïde na zes weken in cultuur amyloïde plaques en tau-tangles te accumuleren. Maar, zoals de onderzoekers hadden gezien bij muizen, verschenen de plaques slechts twee dagen nadat ze het virus hadden toegevoegd7.
Moir en Tanzi gingen verder met het onderzoeken van de impact van herpesvirussen op de vorming van tau-tangle in de organoïden, en of tangles de verspreiding van virussen langs neuronen zouden kunnen blokkeren. Moir overleed in december 2019 na een kort ziekbed, maar Tanzi zegt dat zijn groep deze lijn van werk nog steeds voortzet.
Het resultaat van zijn proof-of-concept experimenten tot nu toe, zegt hij, is dat “als je amyloïde-β aanmaakt, je infectie beter overleeft”. Maar hij geeft toe dat het echte bewijs – zien hoe een infectie de amyloïde cascade in gang zet om ziekte te veroorzaken – nog ver weg is. “We hebben het rokende pistool nog niet gezien.” En niemand weet nog of de antimicrobiële eigenschappen van amyloïd-β daadwerkelijk worden ingezet als onderdeel van een normaal fysiologisch proces bij mensen, zegt hij, of hoe belangrijk ze zouden zijn in het algemene palet van verdedigingsmechanismen in de hersenen. Infectie zou een manier kunnen zijn om de lucifer te treffen die leidt tot het ontstaan van Alzheimer, net zoals zeldzame genetische mutaties dat doen.
Zich ervan bewust dat wat de lucifer treft bij het begin van de ziekte er misschien niet meer is tegen de tijd dat de persoon overlijdt, ontwikkelt het laboratorium van Tanzi technieken om individuele plaques te isoleren en te analyseren om te zien of er sporen van microben in zijn opgesloten. Het is een soort archeologische opgraving, zegt hij.
Ondersteunende studies
Tanzi’s werk is nog niet onafhankelijk gereproduceerd, maar andere experimenten hebben indirecte ondersteuning geboden voor de antimicrobiële beschermingshypothese. Wetenschappers van het biotechbedrijf Genentech in Zuid-San Francisco, Californië, toonden bijvoorbeeld aan dat een mutatie in een gen dat bekend staat als PILRA, dat tot expressie komt in verschillende immuuncellen, geassocieerd is met een verlaagd risico op de ziekte van Alzheimer8. Het gen maakt een eiwit dat herpes en andere virussen helpt neuronen binnen te dringen, en de onderzoekers zeggen dat de mutatie dit binnendringen zou kunnen voorkomen.
En het meest intrigerend is dat een paper uit 20209 uit het lab van chemisch bioloog Yue-Ming Li van Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York een mechanisme aanreikt dat neuroinflammatie zou kunnen koppelen aan amyloid-β-productie. Li’s team ontdekte dat een eiwit genaamd IFITM3 wordt ingeschakeld wanneer virussen de hersenen binnendringen. Het eiwit bindt zich aan een van de amyloïdmakende enzymen, γ-secretase genaamd, en verhoogt de amyloïdproductie.
Li en zijn team bekeken specimens van hersenbanken en ontdekten dat de expressie van het IFITM3-gen toenam met de leeftijd. Het was ook hoger in de hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer dan in die van controles. Bovendien ontdekten ze in experimenten met gekweekte hersencellen dat een ontstekingsbevorderend molecuul, een cytokine genaamd interferon, de niveaus van zowel IFITM3 als amyloïde-β verhoogde (ook in menselijke hersenmonsters vonden ze overal waar ze meer IFITM3 vonden, ook meer interferon). Dit alles suggereert, zeggen ze, dat het eiwit zou kunnen fungeren als een tussenpersoon voor ontsteking en het amyloïd-maakproces.
Li onderzoekt nu of IFITM3 een biomarker zou kunnen worden die zou helpen bij het beslissen welke patiënten zouden kunnen worden gerekruteerd voor klinische trials van anti-inflammatoire therapieën of geneesmiddelen die γ-secretase aanpakken. Hij onderzoekt ook of het eiwit een nuttig doelwit zou kunnen worden voor de ontwikkeling van geneesmiddelen.
De resultaten zijn “een grote stap voorwaarts”, zegt de Strooper, omdat zij het soort cascade onthullen dat vele complexe ziekten kenmerkt, waaronder kanker. Het proces “kan op gang worden gebracht door mutaties die de familiaire ziekte van Alzheimer veroorzaken en die leiden tot meer amyloïd dat ontsteking in de hand werkt, of door een infectie die leidt tot ontsteking die een overproductie van amyloïde peptiden in de hand werkt”, zegt hij.
Als dit waar is, zegt hij, zou het belangrijke implicaties hebben voor de behandeling van Alzheimer, omdat het blokkeren van de productie van amyloïd-β zou kunnen betekenen dat infecties plotseling een grotere bedreiging voor de hersenen vormen. “Maar dit is volledig speculatief, en het hangt ervan af hoe belangrijk amyloïd-β zou kunnen blijken te zijn in de globale verdedigingslinie van de hersenen.”
Sommige onderzoekers zijn nog steeds sceptisch dat infecties een belangrijke rol spelen bij Alzheimer. Neurowetenschapper John Hardy van het University College London, die de 2018 Brain Prize deelde met de Strooper en anderen voor werk aan Alzheimer, zegt dat hij “£ 5 maar geen £ 500” zou verwedden op het feit dat de antimicrobiële beschermingstheorie juist is. “Maar ik denk niet dat het bewijsbaar zal zijn, en ik denk niet dat er nog veel over is dat verklaard moet worden over Alzheimer buiten de genetica,” zegt hij. En neurowetenschapper Tara Spires-Jones van de Universiteit van Edinburgh (VK) zegt dat, hoewel de gegevens tot nu toe de mogelijkheid toelaten dat infecties sommige gevallen van Alzheimer aanwakkeren door ontstekingen te veroorzaken, het normale proces van veroudering ook een verklaring zou kunnen zijn. Veroudering is volgens haar de grootste risicofactor voor de ontwikkeling van Alzheimer. “
Met de juiste modellen denken sommige wetenschappers echter dat de infectietheorie bewijsbaar zou kunnen zijn, ook al zou het moeilijk kunnen zijn om aan te tonen welk deel van de gevallen van Alzheimer door een microbe is aangewakkerd. Jacobson is enthousiast over de nieuwe mogelijkheden en hoopt een penseelaap-model te ontwikkelen om de infectietheorie te testen, omdat deze kleine primaat de Alzheimer-pathologie bij mensen nauwkeuriger nabootst dan andere modellen dat doen. Tanzi is van plan een muis te gebruiken waarvan de amyloïdgenen zijn verwisseld met hun menselijke equivalenten, en die daardoor menselijke amyloïd-β tot expressie brengt op normale fysiologische niveaus. Een andere belangrijke stap zal zijn dat onafhankelijke laboratoria bestaande bevindingen zullen repliceren.
Wat Norins’ prijs betreft, hebben tot dusver 40 kandidaten werk ingediend in de hoop in maart, wanneer de resultaten van de wedstrijd bekend worden gemaakt, met de geldprijs aan de haal te gaan. Norins is zich bewust van de enorme omvang van de taak. Het bewijs dat een kiem Alzheimer veroorzaakt, zal volgens hem “het moeilijkst te leveren bewijs” zijn.