Vroegste jaren
Pachulia begon op jonge leeftijd basketbal te spelen in Georgië. Op 13-jarige leeftijd was hij ongeveer 2,03 m. Hij werd gescout en aangetrokken door het Turkse profteam Ülkerspor toen hij een tiener was. Hij werd op jonge leeftijd lid van het Georgische nationale jeugdbasketbalteam, dat hij op verschillende toernooien aanvoerde.
NBA
Nadat hij zich had onderscheiden bij Ülkerspor, werd Pachulia in de tweede ronde opgesteld door de Orlando Magic tijdens de 2003 NBA draft. Na te zijn geselecteerd in de 2004 expansion draft door de Charlotte Bobcats, werd hij verhandeld aan de Milwaukee Bucks waar hij het 2004-05 seizoen speelde. Bij de Bucks scoorde Pachulia gemiddeld 6,2 punten en 5,1 rebounds per wedstrijd.
Pachulia tekende een contract bij de Atlanta Hawks in het tussenseizoen van 2005 en werd de startende center van de Hawks, toen hij tijdens het seizoen 2005-06 gemiddeld 11,7 punten en 7,9 rebounds per wedstrijd scoorde. Hij begon als startende middenvelder in het seizoen 2006-07, maar kwam later van de bank. Een woordenwisseling op het veld tussen de relatief obscure Pachulia en Celtics-ster Kevin Garnett bracht een schrijver ertoe om Pachulia “Balboa” te noemen, naar het hoofdpersonage uit de filmserie Rocky. Pachulia tekende opnieuw bij de Hawks op 13 juli 2009, en ging akkoord met een meerjarig contract.
Tijdens de 2011 NBA lockout, tekende Pachulia bij Galatasaray van de Turkse Basketball League. Hij keerde later terug naar de Hawks in december 2011.
Op 17 juli 2013 tekende Pachulia bij de Milwaukee Bucks. Op 20 maart 2015, registreerde hij 22 punten en 21 rebounds in een 129-127 overtime verlies tegen de Brooklyn Nets. Zijn 21 rebounds waren inclusief 18 aanvallende rebounds, wat een NBA-seizoenshoogte en een Bucks-franchise record betekende.
Op 9 juli 2015 werd Pachulia verhandeld aan de Dallas Mavericks in ruil voor een toekomstige tweede ronde pick. Hij maakte zijn debuut voor de Mavericks in de seizoensopener van het team tegen de Phoenix Suns op 28 oktober en noteerde een double-double met 10 punten en 10 rebounds in een 111-95 overwinning. Op 26 december noteerde hij zijn 16e double-double van het seizoen met 17 punten en 12 rebounds tegen de Chicago Bulls, waarmee hij zijn seizoenstotaal van 2014-15 overtrof. Op 12 januari 2016 noteerde hij zijn 20e double-double van het seizoen, en de 100e in zijn carrière, met 14 punten en 12 rebounds in een 110-107 overtime verlies tegen de Cleveland Cavaliers. Later die maand, kwam hij binnen 14.227 stemmen om San Antonio Spurs small forward Kawhi Leonard uit te schakelen voor een startplek in het West All-Star team voor de 2016 NBA All-Star Game. Op 3 februari 2016, registreerde hij 10 punten en 15 rebounds tegen de Miami Heat voor zijn carrière-best 22e double-double van het seizoen. Zijn vorige beste was 21 double-doubles, ingesteld met Atlanta in 2005-06.
Op 12 juli 2016 tekende Pachulia bij de Golden State Warriors. Op 22 december 2016 had hij een seizoensbeste wedstrijd met 15 punten en 14 rebounds in een 117-101 overwinning op de Brooklyn Nets. Pachulia hielp de Warriors het reguliere seizoen 2016-17 af te sluiten met 67 overwinningen. Tijdens Game 1 van de Western Conference Finals tegen de Spurs, had hij een beruchte close-out voet slide op Kawhi Leonard, waardoor Leonard voor de rest van de serie werd uitgeschakeld en effectief het seizoen van San Antonio eindigde. Hoewel Pachulia ontkende dat het zijn bedoeling was Leonard te blesseren, werd hij door het publiek en de media onmiddellijk als een schurk bestempeld. De Warriors gingen door met het winnen van het 2017 NBA-kampioenschap na het verslaan van de Cavaliers met 4-1 in de NBA Finals. Pachulia schreef geschiedenis voor Georgia door de eerste speler uit het land te worden die een NBA-kampioenschap won. De Warriors sloten de play-offs af met een 16-1 record, het beste winstpercentage in het naseizoen in de NBA-geschiedenis.
Op 25 juli 2017 tekende Pachulia opnieuw bij de Warriors. Op 30 december 2017 scoorde hij een season-best 17 punten om te gaan met acht rebounds en zes assists in een 141-128 overwinning op de Memphis Grizzlies.
In een wedstrijd tegen de Thunder op 25 februari 2018 veroorzaakte Pachulia opnieuw controverse toen hij op de knie van Russell Westbrook viel na een spel. Westbrook verklaarde in een interview na de wedstrijd dat hij geloofde dat de val van Pachulia opzettelijk was met de bedoeling om zijn knie te blesseren. Ploeggenoot Kevin Durant verdedigde Pachulia later door te stellen dat hij met zijn voeten in de knoop was geraakt met Nick Young tijdens het incident, maar Pachulia werd bekritiseerd door vele spelers, coaches en deskundigen zoals Paul George, Kyrie Irving, Gregg Popovich, die het incident beschreef als de zoveelste in een lange lijst van controversiële vuile spel in Pachulia’s carrière. De NBA verklaarde officieel dat ze Pachulia niet zouden disciplineren over het incident. In juni 2018 won Pachulia zijn tweede achtereenvolgende kampioenschap als lid van de Warriors, nadat ze de Cavaliers versloegen in een vier-game sweep in de Finals.
Op 15 juli 2018 tekende Pachulia bij de Detroit Pistons.
Op 29 augustus 2019 trok Pachulia zich terug uit het spelen en kwam hij weer bij de Warriors als front office consultant in hun basketbal operations afdeling.