Wilt u meer weten over mRNA vóór uw COVID Jab?

De artsen zullen over enkele weken de mouwen opstropen voor de eerste doses COVID-19-vaccins, die beide gebruikmaken van mRNA-technologie om een immuunrespons op te wekken.

Voor degenen die meer informatie willen over de geschiedenis en de wetenschap van mRNA-vaccins en -therapieën voordat ze hun prik krijgen, volgt hier een inleiding.

Hoe het werkt

Biologisch gezien wordt boodschapper-RNA getranscribeerd vanuit DNA en wordt het naar het cytoplasma van een cel getransporteerd, waar het door ribosomen wordt vertaald in eiwitten.

Voor de vaccins van Pfizer/BioNTech en Moderna wordt het gesynthetiseerde mRNA gehuld in een lipide nanodeeltje om het immuunsysteem te ontwijken wanneer het wordt geïnjecteerd. Zodra het in een cel zit, gaan de ribosomen aan het werk om het spike-eiwit van SARS-CoV-2 eruit te pompen.

Het immuunsysteem reageert dan op dat eiwit, waardoor immuniteit tegen het virus ontstaat zonder er ooit door te zijn geïnfecteerd.

In plaats van dat de farmaceutische industrie de eiwitten via een duur en moeilijk proces produceert, schakelt mRNA het lichaam in om het werk te doen. Het vermogen om zo snel mRNA te produceren is een van de redenen waarom deze vaccins voorop lopen in de wereldwijde race om een COVID-19-vaccin.

Nooit eerder gedaan?

Dat is niet helemaal waar. Hoewel een mRNA-vaccin nog nooit ergens ter wereld op de markt is geweest, zijn mRNA-vaccins wel eerder bij mensen getest, voor ten minste vier infectieziekten: hondsdolheid, influenza, cytomegalovirus, en Zika.

In 2017 publiceerde de Duitse biotech CureVac resultaten in The Lancet voor een fase I-studie van zijn mRNA-vaccin tegen hondsdolheid, en in januari van dit jaar publiceerde het bedrijf via een persbericht resultaten van een fase I-studie van zijn mRNA-vaccin tegen hondsdolheid met lage doses.

Vorig jaar publiceerden Moderna en Duitse onderzoekers de fase I-resultaten van twee mRNA-vaccins tegen influenza. In januari kondigde Moderna resultaten aan van zijn fase I-studie van een mRNA-vaccin tegen cytomegalovirus, en net in april van dit jaar, terwijl de pandemie woedde, meldde het bedrijf tussentijdse gegevens van zijn mRNA-vaccin tegen Zika.

In een artikel in Nature Reviews Drug Discovery, Drew Weissman, MD, PhD, van de Universiteit van Pennsylvania in Philadelphia en een vroege pionier van mRNA-technologie, en collega’s schreven dat de vroege resultaten van de rabiës en griep mRNA-vaccins “enigszins bescheiden waren, wat leidt tot meer voorzichtige verwachtingen over de vertaling van preklinisch succes naar de kliniek.”

Het team merkte op dat in beide proeven de immunogeniciteit bij mensen “bescheidener was dan werd verwacht op basis van diermodellen, een verschijnsel dat ook werd waargenomen bij op DNA gebaseerde vaccins, en de bijwerkingen waren niet triviaal.”

Enige aanwijzingen voor immunogeniciteit kunnen ook worden verzameld uit de COVID-vaccinproeven. Topline eindresultaten met het Pfizer/BioNTech toonden 95% effectiviteit in het voorkomen van symptomatische infectie binnen 2 maanden na de tweede dosis. Het vaccin van Moderna toonde een werkzaamheid van 94,1% in de definitieve fase III-resultaten. Beide producten bleken zeer effectief in het voorkomen van zowel ernstige ziekte als meer gematigde gevallen.

Duurzaamheid van deze effecten blijft een open vraag. Follow-upgegevens van een fase I-studie van Moderna’s product, die zich uitstrekten over 4 maanden na de eerste dosis, toonden echter een aanhoudende neutraliserende antilichaamrespons, hoewel met een bescheiden afname in die periode, met name bij oudere deelnemers.

Wat weten we over de veiligheid?

Terwijl de griep- en rabiësvaccins “veilig en redelijk goed verdragen” leken te zijn, schreven Weissman en collega’s, toonden proeven “matige en in zeldzame gevallen ernstige injectieplaats- of systemische reacties” aan.”

Hun belangrijkste veiligheidszorgen, die volgens hen in toekomstige proeven nauwlettend in de gaten moeten worden gehouden, betroffen lokale en systemische ontstekingen, evenals het bijhouden van het “tot expressie gebrachte immunogeen” en van eventuele zelf-reactieve antilichamen.

“Een mogelijk punt van zorg zou kunnen zijn dat sommige op mRNA gebaseerde vaccinplatforms krachtige type I-interferonreacties induceren, die niet alleen in verband worden gebracht met ontsteking, maar mogelijk ook met auto-immuniteit,” schreven zij. “Daarom kan identificatie van personen met een verhoogd risico op auto-immuunreacties vóór mRNA-vaccinatie redelijke voorzorgsmaatregelen mogelijk maken.”

De auteurs merkten ook op dat extracellulair RNA zou kunnen bijdragen aan oedeem, en haalden een studie aan waaruit bleek dat het “de bloedstolling en pathologische trombusvorming bevorderde.”De veiligheid zal daarom voortdurend moeten worden geëvalueerd naarmate verschillende mRNA-modaliteiten en afgiftesystemen voor het eerst bij mensen worden gebruikt en in grotere patiëntenpopulaties worden getest,” schreven ze in het paper, dat in 2018 werd gepubliceerd.

Systemische effecten zijn zeker gezien met de twee mRNA COVID-vaccins, waarbij nieuwsberichten deelnemers citeren als klagend over symptomen als “slechte griep.” Hoewel Pfizer/BioNTech geen ernstige veiligheidsproblemen met hun COVID-19-vaccin meldde, ervoeren patiënten graad 3 vermoeidheid en hoofdpijn met percentages van respectievelijk 3,8% en 2%.

Waarom stagneerden eerdere vaccins?

“Een belangrijke factor is dat er geen gevoel van urgentie is,” vertelde Dennis Burton, PhD, van de Scripps Translational Research Clinic in La Jolla, Californië, MedPage Today.

Zika is relatief onder controle; rabiësvaccins zijn al voldoende effectief; en influenza blijft een moeilijk doelwit, zei Burton.

Tolerantie kan een probleem zijn geweest, maar veiligheid was dat niet, zei hij. “Er is geen risico van incorporatie in gastheerchromosomen, en niveaus van mRNA en eiwit zullen dalen en verdwijnen.”

“We weten in grote lijnen dat de algemene aanpak vrij veilig is,” zei Burton, maar merkte op dat het belangrijk is dat bijwerkingen worden gecontroleerd en opgevolgd.

Hij waarschuwde dat alleen al op basis van het enorme aantal mensen dat zal worden gevaccineerd voor COVID-19, er gebeurtenissen zullen optreden, en de meeste zullen waarschijnlijk niet gerelateerd zijn aan het vaccin. Als mensen het gevoel hebben dat de bezorgdheid over die gebeurtenissen adequaat wordt aangepakt, zouden ze minder snel bedenkingen moeten hebben over het nemen van het vaccin, en meer geneigd moeten zijn om te helpen de niveaus van kudde-immuniteit te bereiken die nodig zijn om de pandemie te beëindigen.

“Een van de dingen waar we het meest bezorgd over zijn, is dat mensen zich niet zullen laten vaccineren,” zei hij. “Maar de risico’s van deze ziekte zullen veel groter zijn dan de risico’s van vaccinatie.”

Wat moet ik nog meer weten?

Het inbrengen van synthetisch mRNA in cellen is ook veelbelovend als een soort vervangingstherapie voor ziekten waarbij de productie van vitale eiwitten ontoereikend of gebrekkig is. Het zou dus voordelen kunnen hebben boven gentherapieën en eiwitvervanging: minder riskant dan de eerstgenoemde, minder frequent te doseren dan de laatstgenoemde, en goedkoper dan beide.

Preklinisch werk met therapeutisch mRNA gaat ten minste terug tot 1990, toen met succes eiwitproductie werd waargenomen bij muizen. Twee jaar later toonde een studie aan dat mRNA, geïnjecteerd in de hypothalamus van ratten met een genetische mutatie, de productie van vasopressine mogelijk maakte en hun diabetes terugdraaide.

Maar deze vroege resultaten wekten geen grote belangstelling voor mRNA-therapieën vanwege zorgen over de instabiliteit van het mRNA, de hoge aangeboren immunogeniciteit en de inefficiënte toediening, schreven Weissman en collega’s. “In plaats daarvan streefde men naar therapeutische benaderingen op basis van DNA en eiwitten.”

Ten slotte wijzigden Weissman en Katalin Kariko, die nu senior vice-president is bij BioNTech, in 2005 het mRNA zodat het immuundetectie kon omzeilen en de eiwitproductie kon opvoeren, volgens een artikel in STAT. Dit wordt beschouwd als een van de baanbrekende momenten in mRNA-therapieën, vertelden deskundigen aan STAT.

Sindsdien is de technologie niet alleen gebruikt in vaccins tegen infectieziekten, maar ook als een middel om het immuunsysteem op te peppen in de strijd tegen kanker. mRNA kan zich richten op tumor-geassocieerde antigenen die voornamelijk door kankercellen tot expressie worden gebracht, zoals bepaalde groeifactoren. Deze therapeutische – in plaats van profylactische – vaccins zijn getest op een reeks kankers, waaronder acute myeloïde leukemie, multipel myeloom, glioblastoom, melanoom, prostaatkanker en andere.

Er zijn minder proeven met reguliere therapeutica, maar een die enige aandacht heeft getrokken, is een mRNA-therapie voor hartfalen die wordt ontwikkeld door Moderna en AstraZeneca en die codeert voor vasculaire endotheel-groeifactor A. Preklinische studies toonden de aanmaak van nieuwe bloedvaten en een verbeterde hartfunctie, en een fase I-studie bij diabetespatiënten gepubliceerd in Nature Communications in 2019 toonde een verbeterde bloedstroom, wat zou kunnen wijzen op “therapeutisch potentieel voor regeneratieve angiogenese.”

Of het kennelijke succes van de vaccins van Pfizer en Moderna een golf van mRNA-therapeutische ontwikkeling op gang zal brengen, valt nog te bezien, maar Burton waarschuwde dat het coronavirus spike-eiwit “wel een bijzonder gemakkelijk doelwit lijkt te zijn.”

“Zal RNA voor alle vaccins werken? Ik denk niet dat we dat nu al kunnen zeggen,” zei Burton. “Het is een enorme sprong voorwaarts. Het is heel snel te maken en heeft veel voordelen. Maar ik denk dat SARS-CoV-2 een gemakkelijke test is in verhouding tot sommige van de andere virussen waarmee we te maken hebben.”