Attai bewaart een diepvries van E. coli, Enterococcus en Pseudomonas – drie van de zes ziekteverwekkers die samen de meeste in ziekenhuizen opgelopen infecties veroorzaken. Om te zien of Strathdee en ik iets bruikbaars hadden gevonden, zou zij de onbekende fagen in onze slibmonsters uitzetten tegen deze zwaargewichten van de bacteriële wereld. Met een laboratoriumjas aan, een veiligheidsbril op en handschoenen aan, zette ze een schaaltje met voedingsrijke gelei op een draaiplateau en draaide er vervolgens, in een proces dat leek op het bedekken van een koekenpan met olie, een laagje ziekteverwekkende E. coli overheen. Elders werden onze monsters door een filter gezogen met poriën die klein genoeg waren om alle bacteriën te verwijderen, zodat alleen de fagen overbleven. De voorheen troebele vloeistof kwam er kristalhelder uit – het zag er goed genoeg uit om te drinken. “Ik kan je dat niet laten doen,” zei Attai, met een nerveus lachje. Ze liet me echter de faagmonsters in een spuit trekken en een reeks identieke druppels op de bacteriefilm spuiten.
Als geen van de fagen die we hadden gevonden in staat was deze specifieke bacteriën aan te vallen, zouden de ziekteverwekkende microben ongestoord blijven groeien. Maar als de vloeistof één enkele faag bevatte die geschikt was voor deze specifieke gastheer, zou die faag zich binden aan het bacteriële celmembraan en zijn genoom inbrengen in het met vloeistof gevulde binnenste. Eenmaal in een E. coli-cel neemt de faag het over, bootst de signaalroutes van de bacterie na en maakt daar gebruik van om de eiwitproductiemachines van de cel te dwingen het genoom van de faag kopie na kopie af te drukken. Uiteindelijk zou de E. coli-cel zo vol raken met faagkopieën dat hij zou barsten, waarbij een horde fagen zou vrijkomen, klaar om de volgende bacteriecel binnen te dringen. We zouden binnen een dag of twee weten of onze faag succes had gehad door het verschijnen van een cirkel van dode microben die door de dikke laag E. coli heen prikten.
Aan de andere kant van de campus van U.C. San Diego dan het IPATH bevindt zich het kantoor van Saima Aslam, een transplantatiespecialist die waarschijnlijk de belangrijkste arts in de Verenigde Staten is geworden op het gebied van faagtherapie, die tien patiënten heeft behandeld, en er nog meer in behandeling zijn, en die advies heeft gegeven over een aantal andere gevallen in het hele land. Zij kwam via een omweg bij fagen terecht: transplantaties vereisen immunosuppressie, waardoor haar patiënten kwetsbaar zijn voor ziekenhuisinfecties, die in toenemende mate antibioticaresistent zijn.
In de wachtkamer op de dag dat ik er was, zat een man van begin tachtig genaamd Napoleon Del Fierro, een gepensioneerde elektricien, oorspronkelijk afkomstig van de Filippijnen, die in de Amerikaanse Marine had gediend. Hij was daar met zijn vrouw, Violeta, een vroegere verpleegster, en hun zoon, Dino, een pediatrische tandarts. Terwijl hij zijn hoofd in zijn hand rustte om te slapen, af en toe zijn ogen langzaam openknippend, vertelden zijn familie en Aslam mij over zijn geval. Een paar jaar geleden, nadat hij bijna tien jaar lang aan hartinsufficiëntie had geleden, was er een pomp onder zijn borstbeen geïmplanteerd om het werk van de bloedcirculatie in zijn lichaam over te nemen. Vrijwel onmiddellijk was het gebied geïnfecteerd geraakt met Pseudomonas. “De pomp is zo geïnfecteerd dat het bot erodeert, en dus heeft hij een paar gaten waar constant pus uit komt,” zei Aslam. “De infectie is een slijmlaag op het apparaat – we noemen het biofilm – en zijn immuunsysteem en antibiotica kunnen er niet bij. De pomp kon niet worden vervangen – Del Fierro zou de operatie niet overleven die nodig is om iets te verwijderen dat zo diep is ingebed – en dus smeulde de infectie gewoon door, waarbij bacteriën in zijn bloedbaan terechtkwamen en hem af en toe in een septische shock brachten.
Violeta had over Tom Patterson’s zaak gelezen in People magazine; Napoleon’s dochter Divina schreef een van de honderden smekende e-mails die Strathdee routinematig ontvangt en doorstuurt naar Aslam. Tegen de tijd dat ik Del Fierro ontmoette, was het vier maanden geleden dat hij zijn eerste ronde van faagtherapie had ondergaan: een chirurg had hem opengemaakt, pus en dood weefsel verwijderd, en fagen rechtstreeks op het apparaat aangebracht; daarna kreeg hij gedurende zes weken intraveneus verdere doses fagen toegediend, in combinatie met antibiotica. “Hij zag er geweldig uit, alles was geweldig,” zei Aslam. “Ik dacht echt dat we zijn infectie hadden uitgeroeid.” Maar zodra ze stopte met zijn antibioticadosis, kwam de infectie terug. Aslam gaf toe dat ze “zeer, zeer teleurgesteld” was. Toch vertelde ze de familie dat ze net had gehoord dat onderzoekers een paar fagen hadden gevonden die zeer actief waren tegen zijn Pseudomonas, en ze was het papierwerk aan het voorbereiden om goedkeuring van de FDA te krijgen voor nog een ronde.
Later, nadat de familie was vertrokken, vertelde Aslam me dat ze probeerde hun en haar eigen verwachtingen laag te houden. “Weet je, hij is drieëntachtig, hij heeft een apparaat in zijn hart, hij heeft deze zeer resistente infectie, hij heeft al een therapiekuur gefaald,” zei ze. “Maar ik hoop dat het hem geneest. Ik wil hem genezen.”
De opwinding die ontstaat door succesverhalen zoals die van Patterson is op zichzelf aanstekelijk. Maar Aslam legde uit dat faagtherapie nog lang geen standaardbehandeling is. Omdat faagcocktails worden geclassificeerd als experimentele geneesmiddelen, vereist elke patiënt een ontheffing van de F.D.A. en goedkeuring van de beoordelingsraad van welke medische instelling dan ook, en de ziektekostenverzekering dekt geen van de kosten. Ondanks een overvloed aan inspirerende casestudies zijn er nog geen goede klinische proeven gedaan met fagen, de volgende stap voordat het onderdeel kan worden van de standaard medische zorg. “Er is een grote belofte, en we hebben een aantal prachtige resultaten gehad,” zei Aslam. “Maar elke keer als ik dit doe, heb ik het gevoel dat ik tien andere vragen heb – moet ik het misschien op deze manier doen of op die manier?”
Zij maakte zich zorgen dat de dosis die aanvankelijk op Del Fierro’s hartpomp was toegepast, niet hoog genoeg was geweest, maar het onderzoek om de juiste dosis te bepalen, is nog niet gedaan. Het is ook mogelijk dat biofilms zoals die op zijn apparaat niet geschikt zijn voor faagbehandeling. Ze zijn anaëroob en gemaakt van polysacchariden, en sommige wetenschappers geloven dat omgevingen met veel suikers en geen zuurstof ertoe kunnen leiden dat fagen hun vermogen om te doden verliezen en meer “gematigd” worden, in harmonie samenleven met hun bacteriële gastheren. Anderzijds lijken laboratoriumstudies aan te tonen dat sommige fagen enzymen vrijgeven die hen zouden kunnen helpen biofilms binnen te dringen.
Een van de doelstellingen van Strathdee en Schooley met IPATH is het uitvoeren van de eerste klinische studie van intraveneuze faagtherapie, met cystic-fibrosis patiënten. Zij hopen de therapeutische basisprincipes vast te stellen: de beste dosis en de beste manier van toediening; hoe de fagen reageren met een bacteriële gastheer in het menselijk lichaam; welke neveneffecten er kunnen zijn. Schooley’s grootste uitdaging was het veiligstellen van een faagvoorraad. “We hadden er twee en een half jaar geleden mee kunnen beginnen als we een faagbron hadden gehad,” zei hij. De pandemie heeft de proef nog verder vertraagd. In de tussentijd bieden een handvol laboratoria en kleine start-ups vrijwillig hun tijd en hun faagbibliotheken aan om Aslam en anderen te helpen zieke patiënten te behandelen; het vinden van een instelling of bedrijf dat bereid en in staat is om te investeren in de klinische basisproeven die nodig zijn om te leren hoe fagen werken, is zo goed als onmogelijk gebleken.
Forest Rohwer, een microbieel ecoloog aan de San Diego State University, wees op een fundamenteler probleem. In een dynamisch ecosysteem, of het nu een koraalrif is of ons lichaam, zijn vijanden en vrienden eerder situationeel dan statisch. Faagvirussen zijn immers verantwoordelijk voor het ontstaan van de meeste ziekteverwekkende bacteriën, dankzij hun vermogen om genen te verplaatsen. Een E. coli-bacterie is gewoonlijk ongevaarlijk totdat zij virulentiegenen verwerft van een binnendringende gematigde faag. Een cholera-uitbraak wordt zowel door fagen uitgelokt als gestopt: één soort faag schenkt een virulentiegen aan cholerabacteriën, waardoor deze hun verspreidingsgebied uitbreiden, waarna een andere soort deze nieuwe kwetsbare pathogene bacteriën kaapt om kopieën van zichzelf te maken. Zieke of gezonde mensen zijn slechts een neveneffect. Hoewel Rohwer enthousiast is over de therapeutische mogelijkheden van fagen – zijn lab zuiverde een deel van Tom Pattersons fagencocktail – vreest hij dat onze ambities om een heel ecosysteem in het menselijk lichaam te manipuleren onze mogelijkheden te boven gaan, en dat de onbedoelde gevolgen wel eens even ongewenst zouden kunnen zijn als de ziekteverwekkende bacteriën zelf. “Ze kunnen je doden, geen probleem,” zei hij. “Je krijgt de verkeerde faag en de juiste bacterie en je bent dood.”
Faagtherapie blijft dus een boetiekje – slechts een paar patiënten, elk behandeld met een gepersonaliseerde faagcocktail die is verzameld bij vermolmde aubergines, beerputten en varkensboerderijen. Het is ook hit-and-miss: de fagen die Strathdee en ik verzamelden in Batiquitos Lagoon bleken helaas geen goede match te zijn voor Joseph Bunevacz’s infectie.
Midden januari begon Napoleon Del Fierro tweemaal daags een faaginjectie te krijgen via een poort in zijn arm. Er waren vier fagen in zijn dosis, allen geïsoleerd uit afvalwaterzuiveringsinstallaties in de buurt van het Walter Reed Army Institute of Research, dat de behandeling voorbereidde. Toen ik hem aan het eind van de maand bezocht, sliep hij na een drukke ochtend: hij had een ontbijt van havermout op en was erin geslaagd om voor het eerst in twee weken uit bed te komen. “Hij zat rechtop,” zei Violeta. “Ik hoop dat dat het begin is.” We zaten samen bij zijn bed terwijl Violeta me vertelde hoe ze elkaar ontmoet hadden, terug in Manilla; zijn broer leende de schoolboeken van haar zus na schooltijd. Een verpleegster kwam binnen en terwijl ze zijn dekens herschikte om hem comfortabeler in te stoppen, gaf ze ons het goede nieuws dat Del Fierro’s laatste monsterresultaten net waren teruggekomen en aanzienlijk lagere niveaus van Pseudomonas lieten zien.
Op 10 februari besloot het medische team dat Del Fierro gezond genoeg was om de behandeling vanuit huis voort te zetten. Maar net toen hij ontslagen zou worden, begon hij donkerbruin vocht over te geven, en zijn temperatuur steeg. Hij had een maag-darmbloeding gehad, en vocht uit zijn buik was in zijn longen terechtgekomen, met een aspiratiepneumonie als gevolg. Intussen was het Pseudomonas-gehalte in zijn bloedbaan weer gestegen. Hoewel hij niet meer kon spreken, was het duidelijk dat hij nu veel pijn had. In de namiddag van 22 februari kwam zijn familie rond zijn bed bijeen en werd zijn hartpomp uitgeschakeld. Hij stierf enkele minuten later.
Toen ik Divina na de begrafenis sprak, vertelde ze me dat ze nog steeds geloofde in de belofte van faagtherapie. “Het had gewoon geen kans om te presteren,” zei ze. “Het stond voor zo’n groot obstakel, in een vat dat zo gecompromitteerd was. Ik ben gewoon eeuwig dankbaar dat ze het zelfs maar een kans hebben gegeven.” Aslam, echter, was ontmoedigd. “Dit is de tweede Pseudomonas biofilm infectie die ik heb behandeld waarbij de uitkomst echt moeilijk was,” zei ze. “We proberen iedereen te helpen, maar we hebben echt klinische studies nodig om uit te zoeken waarom het in sommige gevallen gewoon niet werkt.” Wetenschappers in het IPATH-team waren begonnen met het analyseren van monsters van Del Fierro, om te proberen te begrijpen waarom de therapie faalde, maar dit werk is nu opgeschort vanwege COVID-19.
Er was beter nieuws uit Baylor College of Medicine, waar onderzoekers fagen hadden geïsoleerd die actief waren tegen de E. coli-infectie van Joseph Bunevacz. Toen Zuid-Californië na de late lenteregens uitgroeide tot een oogverblindende superbloei, sms’te Filomena mij een foto van het stel dat elkaar omhelst op een heuvel die bedekt is met klaprozen. Het bleek dat de uitbraak van het coronavirus op het punt stond alles te vertragen, en het duurde tot laat in de herfst voordat zijn behandeling door de F.D.A. werd goedgekeurd. Deze maand zou Bunevacz eindelijk moeten kunnen beginnen met zijn faagtherapie. “Het is een mooi leven,” zei hij toen ik hem ontmoette. “En ik zou het graag nog wat langer volhouden.”
Een eerdere versie van dit verhaal gaf een verkeerde identificatie van het type microscoop waarmee voor het eerst fagen konden worden gezien en de instelling die Napoleon Del Fierro’s faagbehandeling voorbereidde. Ook het aantal faagtherapie-patiënten dat door Saima Aslam werd behandeld, werd verkeerd vermeld.