Voorspelt de virusdosis of -belasting hoe ziek je wordt van COVID-19?

Cruiseschippassagiers die half maart aanmonsterden aan de kust van Argentinië wisten niet dat ze in een COVID-19 hotspot woonden tot meer dan een week na het vertrek van het schip.

De reden waarom deze passagiers onwetend waren? Omdat een meerderheid van de gevallen op het cruiseschip asymptomatisch was.

Onderzoekers wijzen nu op deze uitbraak op een cruiseschip, waarbij alle passagiers chirurgische maskers kregen, als bewijs dat universeel maskeren kan resulteren in een hoger percentage asymptomatische COVID-19-gevallen. Andere uitbraken van overwegend asymptomatische gevallen waarbij op grote schaal maskers werden aangebracht, op plaatsen zoals gevangenissen en vleesverwerkende bedrijven, leveren epidemiologische gegevens dat maskers het viraal inoculum kunnen verminderen — en als gevolg daarvan de ernst van de ziekte kunnen verminderen.

In een artikel in het New England Journal of Medicine stelden Monica Gandhi, MD, en George Rutherford, MD, van de University of California in San Francisco, de hypothese op dat het op grote schaal maskeren van de bevolking kan werken als een soort “variolatie”, waarbij individuen worden blootgesteld aan een kleinere hoeveelheid virusdeeltjes en een immuunrespons wordt opgewekt.

Gandhi vertelde MedPage Today dat het virale inoculum, of de initiële dosis virus die een patiënt binnenkrijgt, één waarschijnlijke bepalende factor is voor de uiteindelijke ernst van de ziekte. Dat staat los van de daaropvolgende virusbelasting van de patiënt, het niveau van replicerend virus zoals gemeten door kopieën per ml.

De “variolatie”-hypothese stelt dat op een bepaald niveau het inoculum het immuunsysteem overweldigt, wat leidt tot ernstige ziekte. Met minder dan dat (en de drempel kan variëren van persoon tot persoon), vecht het individu met succes tegen de infectie, met milde of geen klinische ziekte.

“Ziekten waarbij je immuunsysteem een grote rol speelt in hoe ziek je wordt — en je immuunsysteem bijdraagt aan de pathogenese — lijken niet in staat te zijn om een groot viraal inoculum te verwerken,” zei Gandhi in een interview.

Severe COVID-19 kan worden veroorzaakt door een reactie die bekend staat als de cytokinestorm, een immuunrespons waarbij het lichaam zijn eigen cellen en weefsels aanvalt in tegenstelling tot het virus zelf. Hoewel deze theorie nog moet worden bewezen (en andere theorieën, zoals de bradykinine storm, zijn voorgesteld), kan een grote initiële dosis van SARS-CoV-2 de trigger zijn.

Trials die mensen verschillende doses viraal RNA geven, zijn natuurlijk niet ethisch. Maar dierstudies leveren voorlopig bewijs dat virale inoculum van invloed kan zijn op de ernst van de ziekte, merkte Gandhi op. In een studie met Syrische hamsters, bijvoorbeeld, hadden degenen die besmet waren met een hogere dosis SARS-CoV-2 slechtere resultaten in vergelijking met degenen die besmet waren met kleinere hoeveelheden virus.

Gemaskerde hamsters bleken ook minder kans te hebben om COVID-19-ziekte te krijgen dan degenen zonder maskers, zo bleek uit een afzonderlijke studie. En als ze de ziekte kregen, was deze milder.

“We weten dat een hoger inoculum van een infectieuze agent over het algemeen mensen zieker maakt,” zei Peter Katona, MD, een infectieziektespecialist en professor aan de Universiteit van Californië in Los Angeles.

Hoewel er enig opkomend onderzoek is dat virale inoculum een rol kan spelen bij de ernst van de ziekte in COVID-19, hebben andere infectieziektespecialisten onderzocht hoe virale belasting — de hoeveelheid viraal RNA aanwezig in de bloedbaan — ook een factor kan zijn in de ernst van de ziekte.

In The Lancet Respiratory Medicine meldde een groep onder leiding van Carlos Cordon-Cardo, MD, PhD, van de Icahn School of Medicine at Mount Sinai in New York, dat de virale belasting van patiënten die overleden aan COVID-19 ziekte aanzienlijk hoger was dan die van patiënten die overleefden (gemiddelde log10 6,4 kopieën per ml versus 5,2 kopieën per ml, respectievelijk). Bovendien observeerden de onderzoekers voor elke extra gedetecteerde eenheid viraal RNA een 7% verhoogd risico op sterfte.

Een eerdere studie gepubliceerd in The Lancet Infectious Diseases vond ook dat de gemiddelde virale belasting in ernstige coronavirusgevallen meer dan 60 keer hoger was dan die van milde gevallen, volgens Yang Liu, MD, van de Nanchang University in China, en collega’s.

Cordon-Cardo’s groep schreef dat, hoewel het categoriseren van COVID-19-patiënten nog steeds een uitdaging is, “het omzetten van kwalitatieve tests in een kwantitatieve meting van virale belasting zal clinici helpen bij het risico-stratificeren van patiënten en bij het kiezen tussen beschikbare therapieën en trials.”

Ravina Kullar, PharmD, MPH, een infectieziektedeskundige en epidemioloog die spreekt namens de Infectious Disease Society of America, zei dat de vraag hoe providers patiënten met een hoge viral load moeten behandelen, een kritieke vraag is.

Patiënten met een hogere virale belasting “zouden mogelijk van meet af aan aan de steroïde dexamethason moeten krijgen, in plaats van een antiviraal middel, om die cytokinestorm te helpen voorkomen die zou kunnen leiden tot slechtere resultaten,” zei Kullar.

Maar het onderzoek dat onderzoekt of patiënten met een hogere virale belasting al dan niet slechtere resultaten zullen hebben, is niet doorslaggevend. Een in Zuid-Korea gebaseerde studie gepubliceerd in JAMA Internal Medicine vond dat viral load niet anders was bij asymptomatische patiënten versus degenen met symptomen.

Terwijl experts geloven dat er bewijs is dat viral load kan aangeven hoe ernstig COVID-19 zou kunnen zijn, denken ze ook niet dat het de enige factor is die bijdraagt aan ernstige ziekte.

“Ik denk dat het allemaal afhankelijk is van iemands immuunsysteem,” zei Kullar. “Viral load is een deel van het plaatje, maar het is niet het volledige plaatje.”

Patiënten die ouder zijn, reeds bestaande aandoeningen hebben zoals hart- en vaatziekten of kanker, of tekortkomingen in het immuunsysteem, lopen nog steeds het risico op ernstige ziekte, en viral load op zichzelf is misschien geen nauwkeurige voorspeller.

Katona zei dat veel vragen onbeantwoord blijven over virale belasting en de ernst van de ziekte: hoe het verband houdt met overdraagbaarheid, bijvoorbeeld, evenals de beste manier om het te meten (speeksel versus nasofaryngeale monsters).

“We kennen een aantal van de onbekenden, maar er zijn ook een heleboel onbekenden,” zei Katona. “Ik ben ervan overtuigd dat de viral load een verschil maakt. We zijn alleen nog niet in staat geweest om dat consistent aan te tonen.”