Voorspellers van behandeling met duloxetine of venlafaxine XR bij volwassen patiënten die worden behandeld voor depressie in eerstelijnszorgpraktijken in het Verenigd Koninkrijk

Abstract

Achtergronden. De kennis over het gebruik van duloxetine en venlafaxine XR voor de behandeling van depressie in het Verenigd Koninkrijk is beperkt. Doelstellingen. Het identificeren van voorspellers van het starten met duloxetine of venlafaxine XR. Methode. Volwassen depressieve patiënten die startten met duloxetine of venlafaxine XR tussen 1 januari 2006 en 30 september 2007 werden geïdentificeerd in de UK’s General Practice Research Database. Demografische en klinische voorspellers van het starten van de behandeling met duloxetine en venlafaxine XR werden geïdentificeerd met behulp van logistische regressie. Resultaten. Patiënten die begonnen met duloxetine () waren 4 jaar ouder dan ontvangers van venlafaxine XR (). Oudere leeftijd, reeds bestaande onverklaarbare pijn, ademhalingsaandoeningen, en gebruik van anticonvulsiva, opioïden, en antihyperlipidemica waren geassocieerd met een verhoogde kans op het in gebruik nemen van duloxetine in vergelijking met venlafaxine XR. Angststoornis in de voorperiode was geassocieerd met een verminderde kans om duloxetine te krijgen. Conclusie. De initiële keuze voor behandeling met duloxetine versus venlafaxine XR werd voornamelijk gedreven door patiënt-specifieke mentale en medische gezondheidskenmerken. Huisartsen in het Verenigd Koninkrijk verkiezen duloxetine boven venlafaxine XR wanneer pijnaandoeningen samengaan met depressie.

1. Inleiding

Depressieve stoornis (MDD) is een stemmingsstoornis die wordt gekenmerkt door aanhoudende gevoelens van droefheid, een alomtegenwoordige neerslachtige stemming, een verminderd vermogen om plezier te beleven, en cognitieve symptomen zoals concentratieproblemen en een verminderd geheugen. Naast de reeks emotionele en cognitieve symptomen van depressie, hebben mensen met een depressie vaak lichamelijke symptomen die niet goed reageren op behandeling, zoals frequente hoofdpijn, spijsverteringsproblemen en chronische pijn. Alles bij elkaar kunnen de symptomen van depressie leiden tot aanzienlijke beperkingen in cognitief, lichamelijk en sociaal functioneren. In het Verenigd Koninkrijk is de prevalentie van depressie 2,6% in de leeftijdsgroep van 16-74 jaar, met een iets hoger percentage bij vrouwen. In 2007 hadden naar schatting 1,24 miljoen mensen in Engeland een depressie. Er zijn verschillende farmacologische behandelingen beschikbaar om de symptomen van depressie te verlichten, waaronder tricyclische antidepressiva (TCA’s), monoamine oxidase remmers (MAO-remmers), selectieve serotonine heropname remmers (SSRI’s), en dopamine heropname remmers. Serotonine noradrenaline heropname remmers (SNRI’s), een relatief nieuwe klasse van antidepressiva, hebben een selectief versterkend effect op zowel de serotonine als de noradrenaline neurotransmissie. Venlafaxine XR, dat in 1995 in het Verenigd Koninkrijk werd geïntroduceerd, is een SNRI die is geïndiceerd voor depressieve stoornis, gegeneraliseerde angststoornis, sociale angststoornis en paniekstoornis. Duloxetine, dat in 2005 op de markt kwam, is goedgekeurd voor de behandeling van depressieve stoornis, diabetische perifere neuropathische pijn en gegeneraliseerde angststoornis.

In de afgelopen jaren hebben studies de werkzaamheid van SNRI’s in vergelijking met SSRI’s geëvalueerd, evenals het gebruik van SNRI’s bij patiënten met ernstige depressie. De werkzaamheid en kosteneffectiviteit van duloxetine en venlafaxine XR zijn ook vergeleken. Gebruikmakend van de Global Benefit-Risk (GBR) beoordeling, rapporteerden Perahia e.a. vergelijkbare algemene risico-batenprofielen voor duloxetine en venlafaxine XR uit twee gerandomiseerde gecontroleerde studies van patiënten die ofwel duloxetine 60 mg/dag ofwel venlafaxine XR 150 mg/dag kregen. Hoewel er geen significante verschillen in de belangrijkste effectiviteitsindicatoren werden waargenomen, voltooide een hoger percentage patiënten in de venlafaxine-arm 12 weken behandeling. Met duloxetine behandelde patiënten meldden vaker misselijkheid als een behandelingsgerelateerde bijwerking dan met venlafaxine behandelde patiënten, en met venlafaxine behandelde patiënten hadden vaker last van discontinuatie-gerelateerde bijwerkingen tijdens de taperperiode dan met duloxetine behandelde patiënten. Bovendien hadden met venlafaxine behandelde patiënten meer kans op discontinuerende bijwerkingen tijdens de taperperiode dan met duloxetine behandelde patiënten. De venlafaxine-arm had ook een hogere frequentie van aanhoudende, verhoogde systolische bloeddruk dan de duloxetine-arm tijdens de vaste doseringsperiode. Momenteel worden beide geneesmiddelen door het National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) in het VK aanbevolen als tweedelijnsbehandeling voor depressie. In reactie op postmarketingrapporten die wijzen op mogelijke cardiovasculaire toxiciteit van venlafaxine XR, heeft de Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) in het VK in 2006 een waarschuwing afgegeven voor patiënten met hartaandoeningen die worden behandeld met venlafaxine XR. Venlafaxine is gecontra-indiceerd bij patiënten met een hoog risico op cardiale ventriculaire aritmie en ongecontroleerde hypertensie.

Het gebruik van duloxetine monotherapie versus venlafaxine en andere antidepressiva bij patiënten met MDD in de real-world setting is onderzocht in verschillende retrospectieve claim-based studies. Gebaseerd op de Veterans Health Administration in de Verenigde Staten (VS), suggereerden Shi e.a. dat voorafgaand opioïdengebruik, matige tot ernstige pijn, en middelenmisbruik voorspellers waren voor het starten met duloxetine in vergelijking met niet-duloxetine antidepressiva. Met behulp van Amerikaanse administratieve gegevens van 2004 tot 2006, evalueerden Ye e.a. de voorspellers van behandeling met duloxetine en venlafaxine XR. Oudere leeftijd, eerder behandeld met SSRI’s, TCA’s, andere antidepressiva, anticonvulsiva, atypische antipsychotica, analgetica, hypnotica, spierverslappers, stimulantia, of antihistaminica, aanwezigheid van slaapstoornissen, het ontvangen van 3 of meer verschillende pijnmedicatie in de voorperiode, het behandeld worden door psychiaters, werden gevonden als significante voorspellers van duloxetine-initiatie. Echter, voor zover wij weten, is er geen vergelijkbare studie die de invloed van patiënt karakteristieken op de keuze van behandeling met duloxetine of venlafaxine XR in de klinische praktijk buiten de VS onderzoekt. Om deze leemte in kennis op te vullen, analyseerde deze studie de demografische en klinische kenmerken van patiënten met depressie in het Verenigd Koninkrijk die een farmacologische behandeling met duloxetine of venlafaxine XR startten en identificeerde voorspellers van behandelingskeuze met behulp van multivariate regressie.

2. Materialen en Methoden

2.1. Gegevensbronnen

De onderzoekspatiënten werden geïdentificeerd uit de General Practice Research Database (GPRD), die gedetailleerde en geanonimiseerde medische informatie bevat over ingeschrevenen in het primaire zorgsysteem van het Verenigd Koninkrijk. De studiesteekproef werd getrokken in februari 2009, toen de GPRD meer dan 8,9 miljoen voor onderzoek bruikbare patiënten telde, waaronder 3 miljoen actieve ingeschrevenen van bijna 350 eerstelijnszorgpraktijken in het VK. Deze vertegenwoordigden een deelsteekproef van 5,5% die generaliseerbaar was naar de volledige populatie van patiënten in het Britse eerstelijnsgezondheidszorgsysteem op dat moment. De database biedt uitgebreide, longitudinale gegevens van echte klinische praktijken met inbegrip van symptomen, diagnoses, medicatie orders, procedures, tests, immunisaties, en de patiënt demografische kenmerken en wordt op grote schaal gebruikt in de gezondheid uitkomsten en epidemiologisch onderzoek. Omdat onze studie geen betrekking had op de verzameling, het gebruik of de overdracht van individueel identificeerbare gegevens, was toezicht door de Institutional Review Board (IRB) niet vereist.

2.2. Patiënt Selectie Criteria

Patiënten met ten minste één recept voor duloxetine of venlafaxine XR tussen 1 januari 2006 en 30 september 2007 werden geïdentificeerd uit het GPRD. Alle in aanmerking komende patiënten moesten 18 jaar of ouder zijn op de datum van het indexrecept. Patiënten moesten ingeschreven zijn bij een huisartsenpraktijk gedurende de gehele onderzoeksperiode. Huisartsen moesten aan het begin van de onderzoeksperiode de minimumnormen hebben bereikt voor de registratie van gegevens binnen de praktijk op vijf gebieden, waaronder registratie, voorschrijven, overlijden, vrouwelijke gezondheid en verwijzingen. Bovendien moest de patiënt in de 36 maanden vóór het indexvoorschrift minstens één al dan niet persoonlijk contact hebben met de huisarts. Patiënten moesten geen duloxetine of venlafaxine XR voorgeschreven hebben gekregen in de zes maanden voorafgaand aan de indexdatum en ten minste één diagnose van depressie hebben gehad in de 12 maanden voorafgaand aan of volgend op de bestelling van het indexrecept. Patiënten die voldeden aan de inclusiecriteria werden ingedeeld in een van de twee behandelingscohorten op basis van hun SNRI-behandelingsregime voor de index: (1) duloxetine of (2) venlafaxine XR. Figuur 1 toont de impact van elk inclusiecriterium op de uiteindelijke steekproef.

Figuur 1

Patiëntenselectie.

De datum van de eerste voorschriftbestelling voor duloxetine of venlafaxine XR tussen 1 januari 2006 en 30 september 2007 werd vastgesteld als de indexdatum. De 36 maanden voorafgaand aan de indexdatum vormden de voorperiode (en omvatten de schone periode van zes maanden voor de index SNRI). Reeds bestaande medische aandoeningen als potentiële voorspellers van behandeling met de index-SNRI werden gedurende deze periode geëvalueerd. Het gebruik van geneesmiddelen vóór de indexperiode als potentiële voorspellers van de indexbehandeling werd geëvalueerd tijdens de 12 maanden die onmiddellijk voorafgingen aan de indexdatum. Er werd een langere evaluatieperiode toegepast op medische aandoeningen dan op medicatiegebruik, omdat diagnoses, met name die voor chronische aandoeningen, mogelijk niet elke keer dat een patiënt een afspraak heeft met een arts, in het huisartsendossier worden ingevoerd. De langere evaluatieperiode vergrootte daarom de kans dat alle relevante diagnoses werden geregistreerd.

2.3. Het doel van deze studie was om voorspellers te identificeren van het starten van een behandeling met duloxetine of venlafaxine XR bij patiënten met een depressie. De afhankelijke variabele was een dichotome indicator van het ontvangen van de indexbehandeling van duloxetine versus venlafaxine XR. Demografische en klinische basiskenmerken van patiënten werden onderzocht om de factoren te bepalen met een significante impact op de kans op het starten van duloxetine of venlafaxine XR.

2.4. Covariaten

De demografische karakteristieken van de patiënt omvatten leeftijd op de indexdatum en geslacht. Een reeks binaire vlaggen werd aangemaakt om de aanwezigheid aan te duiden van de volgende psychiatrische diagnoses die in de voorafgaande periode van 36 maanden voorkwamen: angststoornissen, aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit, schizofrenie, bipolaire stoornis, en alcohol-/drugsverslaving. Bijkomende binaire vlaggen werden gecreëerd om de volgende fysieke gezondheidsdiagnosen aan te duiden die in de voorafgaande periode van 36 maanden voorkwamen: aandoeningen van de bloedsomloop, de luchtwegen of het spijsverteringsstelsel; slaapstoornissen; diabetes; diabetische perifere neuropathie (DPN); fibromyalgie; osteoartritis; chronische lage rugpijn; onverklaarde pijn waaronder gewrichts-, spier-, borst-, buik-, en andere pijn. Medische en psychiatrische aandoeningen werden geïdentificeerd aan de hand van Read/OXMIS-codes die in de klinische en verwijzingsbestanden van het GPRD waren opgenomen. Er werd een lijst met zoektermen voor elk van de betrokken aandoeningen vastgesteld. Text string searches werden uitgevoerd om relevante Read/OXMIS codes te identificeren, die gezamenlijk werden beoordeeld door onderzoekers en klinische codeerspecialisten. Codebereiken die dicht bij de geïdentificeerde Read/OXMIS-codes lagen, werden ook herzien om ervoor te zorgen dat alle relevante codes werden opgenomen.

Voorschriften die in de 12-maanden-voorperiode verschenen voor geneesmiddelen die werden gebruikt om een verscheidenheid aan psychische aandoeningen te behandelen, werden geïdentificeerd, waaronder antidepressiva (SNRI’s, SSRI’s, TCA’s, MAO-remmers en andere antidepressiva), anxiolytica/hypnotica/spierrelaxantia, antipsychotica, stimulantia, antimanica, en anticonvulsiva. Op dezelfde manier werden recepten geïdentificeerd voor medicijnen die werden gebruikt voor de behandeling van verschillende fysieke gezondheidsproblemen tijdens dezelfde periode, waaronder cardiovasculaire medicijnen, schildklierhormonen, antidiabetische medicijnen, gastro-intestinale medicijnen, respiratoire medicijnen, en analgetica (opioïden, niet-opioïden, en migraine medicijnen).

In aanvulling op de reeds bestaande medische aandoeningen en pre-index medicatiegebruik, werden indicatoren voor alle klinische en ongeval en noodsituatie (AE) gebeurtenissen in de 12 maanden voorafgaand aan de indexdatum gecreëerd. Voorvallen in een ziekenhuis werden bepaald door de aanwezigheid van Read/OXMIS-codes en/of consulttypes die wijzen op opname of ontslag in een ziekenhuis, vastgelegd in de GPRD-raadplegings-, klinische en verwijzingsbestanden. Evenzo werden AE-gebeurtenissen geïdentificeerd aan de hand van de aanwezigheid van relevante Read/OXMIS-codes, het consulttype of de specialismen van de zorgverlener die op AE-diensten wijzen.

2.5. Statistische analyse

2.5.1. Univariate Analyse

Frequentieverdelingen, gemiddelden en standaarddeviaties werden gebruikt om de demografische en klinische kenmerken van de studiepopulatie vóór de periode te beschrijven. Verschillen tussen behandelingscohorten in demografische en klinische kenmerken werden geëvalueerd met behulp van chi-kwadraattoetsen voor categorische variabelen en t-tests voor continue variabelen. Verschillen met P < 0,05 werden als statistisch significant beschouwd.

2.5.2. Multivariate Analyse

Multivariate logistische regressie werd gebruikt om significante voorspellers van index SNRI-behandeling te bepalen. Demografische kenmerken van de patiënt, medische aandoeningen voorafgaand aan de periode, en farmacologische behandeling die veel voorkwam bij patiënten met depressie, gebruik van gezondheidszorg voorafgaand aan de periode, zoals vermeld in het gedeelte “Covariaten”, werden in het model opgenomen. Het venlafaxine-cohort diende als referentiegroep. De odds ratio (OR) voor patiënten die een behandeling met duloxetine begonnen werd berekend als de exponentiële van de logistische regressie coëfficiënt. waarden voor alle ORs werden als statistisch significant beschouwd wanneer . Stata MP 11 software werd gebruikt in de multivariate analyse.

3. Resultaten en Discussie

3.1. Demografische kenmerken

Er werden in totaal 2.195 patiënten geïdentificeerd voor de analyse met een gemiddelde leeftijd van 47,2 jaar. Ongeveer 41% kreeg duloxetine voorgeschreven bij de index, terwijl 59% venlafaxine XR kreeg. Vrouwen waren oververtegenwoordigd in beide behandelingscohorten, maar er werd geen significant verschil waargenomen in de verdeling van mannen en vrouwen tussen de groepen (67,7%/duloxetine, 64,5%/venlafaxine XR, ). Patiënten behandeld met duloxetine waren gemiddeld 4 jaar ouder dan patiënten behandeld met venlafaxine XR ( jaar versus jaar; ). De hogere gemiddelde leeftijd in het duloxetine cohort werd veroorzaakt door een hoger percentage patiënten in de leeftijdsgroep 65+ en minder patiënten in de leeftijdsgroepen 18-34 en 35-44 (Tabel 1).

3.2. Klinische kenmerken

Tabel 2 toont de prevalentie van algemene lichamelijke gezondheidsproblemen en psychiatrische aandoeningen, evenals het gebruik van gezondheidszorg in de voorperiode onder patiënten in de twee behandelingscohorten. Patiënten die werden behandeld met duloxetine op index hadden een hogere prevalentie van een verscheidenheid aan lichamelijke gezondheidsaandoeningen in de voorperiode vergeleken met patiënten die werden behandeld met venlafaxine XR, waaronder aandoeningen van het ademhalingsstelsel (7,3 procentpunten hoger; ), aandoeningen van het bloedvatenstelsel (6,9 procentpunten hoger, ), aandoeningen van het spijsverteringsstelsel (5,5 procentpunten hoger, ), en diabetes (3,8 procentpunten hoger, ). Bovendien hadden patiënten die werden behandeld met duloxetine een hogere prevalentie van chronische lage rugpijn (1,2 procentpunten hoger, ) en onverklaarde pijn (11,9 procentpunten hoger, ) dan patiënten die werden behandeld met venlafaxine XR. Met uitzondering van angststoornissen werden er geen significante verschillen waargenomen tussen de twee groepen in de prevalentie van de beoordeelde psychische gezondheidstoestanden. Patiënten die werden behandeld met duloxetine hadden een lagere prevalentie van angststoornissen in vergelijking met ontvangers van venlafaxine XR (3,6 procentpunten lager, ).

Tijdens de voorperiode van 12 maanden had 20,7% van de patiënten die werden behandeld met duloxetine en 17,4% van de patiënten die werden behandeld met venlafaxine XR een intramurale gebeurtenis, maar het verschil was niet statistisch significant (). In vergelijking met patiënten die begonnen met de behandeling met venlafaxine XR, hadden patiënten die werden behandeld met duloxetine een hoger percentage AE-gebeurtenissen (22,8% versus 19,1%, ).

Tabel 3 toont de percentages van het gebruik van medicatie voorafgaand aan de periode door patiënten in de duloxetine- en venlafaxine XR-groepen. Tijdens de 12 maanden durende pre-index periode, hadden patiënten in beide behandelgroepen een vergelijkbare blootstelling aan antidepressiva behandeling, maar er werden enkele verschillen waargenomen. Ongeveer driekwart van de duloxetine en venlafaxine XR patiënten werd behandeld met een SSRI in de 12-maanden pre-index periode, en ongeveer een kwart kreeg een TCA of een ander type antidepressivum voorgeschreven. Bovendien had 11%-13% geen aanwijzingen voor behandeling met antidepressiva. Vergeleken met ontvangers van venlafaxine XR, kreeg een groter deel van de patiënten die behandeld werden met duloxetine in de index, een behandeling met een TCA (25,1% versus 21,2%, ) of een SNRI-antidepressivum zonder index (2,8% versus 0,8%, ) in de periode voorafgaand aan de index.

Patiënten die met duloxetine werden behandeld, gebruikten vaker anticonvulsiva dan patiënten die met venlafaxine XR werden behandeld (4,3 procentpunten hoger, ). Er werden geen statistisch significante verschillen waargenomen in het gebruik van andere psychiatrische medicatie, waaronder anxiolytica/hypnotica/ spierverslappers, antipsychotica, stimulantia, en antimanica. Met betrekking tot het gebruik van pijnstillers hadden patiënten die op het moment van de index werden behandeld met duloxetine een hogere frequentie van het ontvangen van opioïden (12,5 procentpunten hoger, ) en niet-opioïden (13,1 procentpunten hoger, ) in de voorperiode dan patiënten die werden behandeld met venlafaxine XR. In overeenstemming met het patroon dat werd waargenomen voor de prevalentie van geselecteerde medische aandoeningen in de voorperiode, was het gebruik van cardiovasculaire medicatie (12,2 procentpunten hoger, ), schildklierhormonen (2,3 procentpunten hoger, ), antidiabetische medicatie (4,2 procentpunten hoger, ), en GI medicatie (8,6 procentpunten hoger, ) significant hoger onder patiënten die duloxetine kregen voorgeschreven in vergelijking met patiënten die venlafaxine XR kregen voorgeschreven bij index.

3.3. Multivariate resultaten: Voorspellers van het type index SNRI-behandeling

Significante resultaten van het multivariate logistische regressiemodel dat voorspellers van de index SNRI-behandeling evalueert, worden gepresenteerd in figuur 2. Onverklaarde pijn in de voorperiode was geassocieerd met 32% hogere kans op het krijgen van duloxetine (OR = 1,32, 95% CI: 1,08-1,61, ). Aandoeningen van het ademhalingssysteem in de voorperiode (OR = 1,22, 95% CI: 1,01-1,48, ), gebruik van anticonvulsiva in de voorperiode (OR = 1,43, 95% CI: 1,00-2,04, ), opioïde analgetica (OR = 1,38, 95% CI: 1,10-1,72, ), en antihyperlipidemica (OR = 1,55, 95% CI: 1,14-2,11, ) was ook geassocieerd met significant hogere kansen om een behandeling met duloxetine te starten. Ten slotte was de aanwezigheid van angststoornissen in de voorperiode geassocieerd met een 22% lagere kans op behandeling met duloxetine in vergelijking met venlafaxine XR op de index (OR = 0,78, 95% CI: 0,62-0,97, ). Leeftijd voorspelde ook significant de keuze van behandeling aangezien een toename van 1 jaar in leeftijd geassocieerd was met 0,8% toename in de kans om duloxetine te krijgen (OR = 1,01, 95% CI: 1,00-1,01, ).

Figuur 2

Logistische regressie die duloxetine of venlafaxine XR voorspelt bij index. (Venlafaxine XR diende als referentiegroep in het model. Alleen voorspellers met statistische significantie worden weergegeven.)

3.4. Discussie

In 2009 heeft NICE geactualiseerde behandelingsrichtlijnen voor depressie uitgebracht door de klinische werkzaamheid, bijwerkingenprofielen, verdraagbaarheid, stopsymptomen, veiligheid bij overdosering en kosteneffectiviteit van verschillende soorten antidepressiva te evalueren. SSRI’s worden aanbevolen als eerstelijnstherapie voor depressie, en een verscheidenheid aan andere antidepressiva, waaronder de SNRI’s. Duloxetine en venlafaxine XR worden voorgesteld als tweedelijnsbehandeling voor patiënten die geen of een minimale respons vertonen binnen 2-4 weken na aanvang van de eerstelijnsbehandeling. Op basis van praktijkervaring in de eerstelijns gezondheidszorg in het Verenigd Koninkrijk bij patiënten die een farmacologische behandeling voor depressie kregen, onderzocht onze studie een brede waaier van kenmerken voorafgaand aan de behandeling als voorspellers van duloxetine en venlafaxine XR behandeling. In overeenstemming met de NICE richtlijnen, werd de meerderheid van de patiënten in onze studie behandeld met een SSRI in de 12 maanden voorafgaand aan het ontvangen van duloxetine of venlafaxine XR. Duloxetine ontvangers waren gemiddeld 4 jaar ouder, en hadden een hogere prevalentie van bepaalde klinische aandoeningen, waaronder onverklaarde pijn, diabetes, en aandoeningen van de luchtwegen, bloedsomloop, en spijsverteringsstelsel in de voorperiode dan patiënten die venlafaxine XR kregen. Patiënten die werden behandeld met duloxetine hadden ook hogere percentages van het ontvangen van medicatie zoals cardiovasculaire medicatie, schildklierhormonen, antidiabetische medicatie, en gastro-intestinale medicatie, evenals een hoger percentage van AE in de voorperiode dan patiënten die werden behandeld met venlafaxine XR. In tegenstelling hiermee hadden patiënten die behandeld werden met venlafaxine XR in de index een hoger percentage angststoornissen dan patiënten die behandeld werden met duloxetine.

In onze studie hadden depressieve patiënten met onverklaarde pijn en/of analgetisch opioïdengebruik een hogere kans om duloxetine te krijgen dan venlafaxine XR. Deze bevinding was consistent met de recent gepubliceerde studie van Shi et al. in de VS, waarin opioïdgebruik en matige tot ernstige pijn werden geïdentificeerd als voorspellers voor duloxetine monotherapie. Evenzo rapporteerden Ye et al. dat patiënten meer kans hadden om duloxetine te krijgen als zij eerder analgetica hadden gekregen of ≥3 unieke pijnmedicatie hadden gebruikt in de voorperiode. Pijn gaat vaak samen met depressie, en de verbetering van pijnsymptomen is een belangrijke overweging bij het maken van een keuze tussen behandelingen voor depressie. De incidentie van DPN in zowel de duloxetine als venlafaxine XR studie cohorten waren zeer laag, en de percentages voor andere pijnaandoeningen zoals fibromyalgie, osteoartritis, en chronische lage rugpijn waren minder dan 7%. Maar onverklaarde pijn werd gemeld door 45% van de duloxetine en 34% van de venlafaxine XR patiënten in de voorperiode. Venlafaxine XR heeft geen indicatie voor pijnklachten, maar duloxetine is in het VK geïndiceerd voor DPN naast MDD en heeft een gedocumenteerde effectiviteit in het beheersen van pijn bij depressie. Gebruikmakend van gegevens uit twee gepoolde klinische onderzoeken met 251 duloxetinegebruikers en 261 placebogebruikers, meldden Fava e.a. dat duloxetine de ernst van de pijn bij MDD-patiënten aanzienlijk verminderde in vergelijking met placebo, en dat pijnvermindering werd geassocieerd met hogere remissiepercentages van MDD. In een ander placebogecontroleerd klinisch onderzoek meldden Brecht e.a. een hoger remissiepercentage van MDD en betere respons op pijn bij met duloxetine behandelde MDD-patiënten met ten minste matige pijn. In een studie van MDD-patiënten die minder dan optimaal reageerden op SSRI en overschakelden op duloxetine, waren de pijnlijke lichamelijke symptomen (PPSs) significant verbeterd na de overschakeling. Klinische effectiviteit van duloxetine in de korte en lange termijn behandeling van PPS was ook duidelijk bij patiënten met gegeneraliseerde angststoornissen . In overeenstemming met de bevindingen van deze studies, suggereerde onze studie dat huisartsen in het Verenigd Koninkrijk eerder duloxetine verkozen boven venlafaxine XR wanneer pijn gepaard ging met depressie.

Zowel duloxetine als venlafaxine XR moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van manie, een diagnose van bipolaire stoornis en/of toevallen. Onze resultaten suggereren dat wanneer depressieve patiënten anticonvulsiva gebruikten voor ze de behandeling met venlafaxine XR of duloxetine startten, de kans dat ze venlafaxine XR kregen 30% lager was dan duloxetine. Deze bevinding was ook consistent met die van de studie van Ye et al. Anticonvulsiva kunnen worden gebruikt om een verscheidenheid van aandoeningen te behandelen, waaronder aanvallen, bipolaire stoornis, en pijnaandoeningen zoals fibromyalgie en DPN. Hoewel we de onderliggende aandoeningen waarvoor anticonvulsiva werden voorgeschreven niet hebben vastgelegd, waren de meest gebruikte anticonvulsiva gabapentine, pregabaline, lamotrigine, soliumvalproaat, en carbamazepine. Naast de behandeling van epilepsie worden de meeste van deze medicijnen ook vaak gebruikt bij pijnbestrijding, zoals neuropathische pijn en fibromyalgie. Dit kan de hogere kans op het starten van duloxetine verklaren bij patiënten met gebruik van anticonvulsiva in de voorperiode.

Venlafaxine XR heeft aanvullende goedgekeurde indicaties in het Verenigd Koninkrijk, waaronder gegeneraliseerde angststoornis, sociale angststoornis, en paniekstoornis. Duloxetine is nu geïndiceerd voor gegeneraliseerde angststoornis, maar de indicatie werd pas in augustus 2008 goedgekeurd, dat was aan het einde van onze onderzoeksperiode. Dit kan, gedeeltelijk, onze bevindingen verklaren dat patiënten met angststoornissen een hogere waarschijnlijkheid hadden om een behandeling met venlafaxine XR te starten dan met duloxetine. Gezien het feit dat klinische onderzoeken aantonen dat duloxetine en venlafaxine XR niet inferieur zijn in termen van klinische werkzaamheid en verdraagbaarheid bij de behandeling van patiënten met gegeneraliseerde angststoornissen, zien we in de toekomst mogelijk een toenemend gebruik van duloxetine bij de behandeling van patiënten met MDD en gegeneraliseerde angststoornissen. Tenslotte bleek uit onze studie dat patiënten die antihyperlipidemica gebruikten meer kans hadden om duloxetine te starten dan venlafaxine XR. Op vergelijkbare wijze rapporteerde de studie van Shi e.a. dat de diagnose van dyslipidemie vóór de index een significante voorspeller was van het starten met duloxetine in vergelijking met niet-duloxetine antidepressiva.

Het interpreteren van de resultaten van deze studie is onderhevig aan verschillende uitdagingen die inherent zijn aan het uitvoeren van uitkomstonderzoekstudies met de GPRD. Zoals bij elke administratieve gegevensbron, gingen we uit van de nauwkeurigheid van de codes die door de aanbieders in de database waren ingevoerd. Ondanks een rigoureus herzieningsproces door onderzoekers en codeerspecialisten om Read/OXMIS codes te identificeren voor de klinische aandoeningen en gebeurtenissen in de gezondheidszorg die van belang zijn, is het mogelijk dat sommige relevante codes werden gemist, terwijl andere foutief kunnen zijn opgenomen. Dergelijke weglatingen of fouten kunnen een invloed hebben op de nauwkeurigheid van de gepresenteerde resultaten, maar de impact over de cohorten heen zou consistent moeten zijn. Zoals vermeld in deel 2, worden chronische aandoeningen mogelijk niet zo vaak gecodeerd als ze worden waargenomen. Om dit te verhelpen, hebben we de voorperiode voor de evaluatie van chronische aandoeningen verlengd, waardoor de kans groter wordt dat ze worden opgenomen. Wij identificeerden ook relevant medicatiegebruik, dat soms een betere indicator van comorbiditeit is dan diagnoses alleen. Bijvoorbeeld, het percentage diabetes in het duloxetine cohort was 6.6% gedurende de 36-maanden voorperiode, gebruikmakend van Read/OXMIS codes, maar 7.9% van de patiënten had een recept voor een antidiabetisch medicijn in de 12 maanden voor de index datum. Hoewel deze beperkingen ons kunnen hebben belemmerd in het nauwkeurig rapporteren van de percentages comorbide aandoeningen, wordt verwacht dat het effect op beide behandelingscohorten gelijk is.

Farmaceutische behandeling in deze studie werd uitsluitend geëvalueerd op basis van door huisartsen geregistreerde receptorders. Patiënten vullen de recepten mogelijk niet in of nemen de geneesmiddelen niet zoals voorgeschreven, een factor die niet kan worden beoordeeld in het GPRD. Evaluaties van voorgeschreven medicatiegebruik geven dus weer hoe de medicatie werd voorgeschreven, maar niet noodzakelijkerwijs hoe de patiënten de medicatie daadwerkelijk gebruikten. Voorschriften die werden verstrekt in een ziekenhuis of in een secundaire zorgsetting, met inbegrip van niet-huisartsen, en receptvrije geneesmiddelen werden niet in aanmerking genomen. Het GPRD is generaliseerbaar naar de Britse bevolking die eerstelijnszorg ontvangt. Maar het omvat niet de daklozen, de gedetineerden, de leden van de strijdkrachten, of personen die zorg krijgen in particuliere praktijken. De resultaten van onze studie zijn dus niet generaliseerbaar naar de gehele Britse bevolking.

4. Conclusies

Gebaseerd op een totaal van 2.195 patiënten die nieuw begonnen met duloxetine of venlafaxine XR, suggereerde onze studie dat oudere leeftijd, reeds bestaande onverklaarde pijn, angststoornissen, en ademhalingsaandoeningen, evenals gebruik van opioïde analgetica, antihyperlipidemica, en anticonvulsiva voorafgaand aan de periode significante voorspellers waren voor het starten van duloxetine versus venlafaxine XR. In de eerstelijnszorg in het Verenigd Koninkrijk lijkt de keuze voor duloxetine of venlafaxine XR te worden bepaald door patiënt-specifieke mentale en medische gezondheidskenmerken, waarbij huisartsen de voorkeur geven aan duloxetine boven venlafaxine XR wanneer pijnaandoeningen samengaan met depressie.

Disclosure

N. Shi, E. Durden, en Z. Cao zijn werknemers van Thomson Reuters en hebben consultancydiensten verleend aan Eli Lilly. A. Torres was een werknemer van Thomson Reuters en verleende consultancydiensten aan Eli Lilly.

Acknowledgment

Deze studie werd volledig gefinancierd door Eli Lilly and Company. M. Happich ontvangt salaris en bezit aandelen van Eli Lilly dat duloxetine commercialiseert en deze publicatie heeft gefinancierd.