De politie begon Brian te zoeken in de Ugly Tuna, de bar waar hij het laatst gezien was. Omdat het gebied rond de South Campus Gateway enigszins verwaarloosd was, met een hoog misdaadcijfer, had de bar beveiligingscamera’s geïnstalleerd. Ze bekeken de beelden, waarop Brain, Florence en Reed te zien waren toen ze om 1:15 uur een roltrap opgingen naar de hoofdingang van de bar. Brian werd rond 1:55, veertig minuten na binnenkomst, buiten de bar gezien, terwijl hij kort met twee jonge vrouwen praatte en afscheid nam. Hij verdween uit de zoeker van de camera en ging naar de trap die naar de bar leidde, kennelijk om weer naar binnen te gaan. Maar de camera registreerde niet dat hij kort daarna bij het sluiten van de bar wegging.
Onderzoekers realiseerden zich dat het mogelijk was dat hij zich in de bar omkleedde of een pet opzette en met zijn hoofd naar beneden de camera omzeilde en zijn gezicht verborg. Rechercheurs dachten dat hij misschien door een andere deur van het etablissement was weggegaan. Die deur was echter alleen voor dienstgebruik, niet voor het publiek, behalve in noodgevallen. Het gebied waar de uitgang vervolgens naartoe leidde, was een bouwterrein dat volgens agenten moeilijk begaanbaar was in normale toestand, om niet te zeggen in dronken toestand na het verlaten van een avondje drinken.
Omdat Columbus de meeste beveiligingscamera’s heeft van alle steden in Ohio, meer dan Cleveland, Cincinnati en Toledo samen, controleerden agenten beelden van andere bars om te zien of deze camera’s konden verklaren hoe Brian de drinkbar had verlaten. Op beelden van camera’s in drie andere bars in de buurt was echter geen spoor van Brian te bekennen.
De zoektocht begon zich vanaf de Ugly Tuna uit te breiden, waarbij agenten, soms vergezeld van politiehonden, de straat nauwlettend in de gaten hielden, vuilnisbakken inspecteerden en bewoners vroegen of ze hem hadden gezien. Overal in de stad hingen posters en pagina’s met de beeltenis van Brian, met als teken van identiteit een tatoeage op zijn rechterbovenarm van het icoon van de single Alive van de band Pearl Jam, waarvan hij een fan was. De politie heeft de stad zelfs overgehaald om hen het riool in te laten gaan en daar te zoeken. Er is geen bruikbare informatie aan het licht gekomen. Bij Brian’s flat op King Avenue, stond zijn auto nog buiten geparkeerd. En in de flat leek er niets aan de hand. Na mijlenver van de bar in alle richtingen te hebben gezocht, begon de politie andere mogelijkheden te overwegen dan een ongeluk of een misdaad. Aangezien zijn moeder onlangs was overleden, werd gespeculeerd dat hij tijdelijk was weggegaan om in eenzaamheid te rouwen. Haar verdwijning bleek echter permanent te zijn. Er zijn geen duidelijke redenen naar voren gekomen voor zijn vrijwillige verdwijning.
Diegenen die Brian die nacht hadden gezien, waaronder zijn vader, werd gevraagd een leugendetectietest af te leggen. Reed en Randy Shaffer slaagden, net als alle anderen, terwijl Florence weigerde. De twee vrouwen met wie Brian het laatst werd gezien, werden later geïdentificeerd. Ze getuigden in 2009 dat hen niet werd gevraagd een polygraaftest te doen.
Waggoner belde elke avond voor het slapengaan naar Brian’s telefoon, lang na de verdwijning. Hij liet meestal berichten achter op de voicemail, maar op een avond in september ging die drie keer over. “Ik bleef maar bellen om het te beluisteren, gewoon omdat het een van de beste geluiden was die ik ooit had gehoord, zelfs als niemand opnam,” schreef hij op zijn MySpace pagina. Cingular, Brian’s draadloze provider, zei dat wat Waggoner hoorde misschien te wijten was aan een computerstoring. Een ping van de telefoon werd gedetecteerd bij een gsm-mast in Hilliard, 23 km ten noordwesten van Columbus.
De politie kreeg veel tips, maar geen daarvan leidde tot grote doorbraken in de zaak. Tijdens een Pearl Jam-concert later dat jaar in Cincinnati nam zanger Eddie Vedder tussen de nummers door de tijd om tips te vragen over Brian’s verdwijning, maar ook die leverden niets op. Mogelijke waarnemingen in Michigan, Texas en zelfs Zweden werden onderzocht.
Randy Shaffer zette de zoektocht naar zijn zoon op eigen houtje voort. Een helderziende die ze raadpleegde vertelde haar dat Brian’s lichaam in het water lag bij een brugpijler. Hij en Brians broer Derek kochten, samen met andere burgers die zich voor de zaak hadden geïnteresseerd, waadpakken en brachten een groot deel van hun vrije tijd door langs de oevers van de Olentangy-rivier, die door Columbus stroomt en grenst aan de universiteitscampus, tevergeefs zoekend naar het lichaam in de buurt van de bruggen. Die mogelijkheid leidde er ook toe dat de politie kort de veelbesproken theorie van moord door de seriemoordenaar bekend als Smiley Face overwoog. Brian Shaffer, volgens deze theorie, zou het enige slachtoffer van de moordenaar zijn wiens lichaam nog niet gevonden was. De politie van Columbus verwierp uiteindelijk elk verband met de vermeende moordenaar in Brians zaak, in navolging van de meeste rechtshandhavingsinstanties, waaronder de FBI, die hem onderzochten.
In september 2008, tijdens een zware storm in centraal Ohio, werd Randy Shaffer, die in de achtertuin van zijn huis in Baltimore was, gedood door een tak die afbrak door de kracht van de wind en hem fataal trof. Buren vonden zijn lichaam de volgende ochtend en belden de politie.
Nadat zijn overlijdensbericht online was gezet, werd er een condoleance-rubriek gepubliceerd. Op een van de handtekeningen stond “To Dad, with love, Brian”, afkomstig van de Amerikaanse Maagdeneilanden. Dit suggereerde dat Brian Columbus had verlaten voor een nieuw leven elders. Bij nader onderzoek bleek echter dat het briefje was gepost vanaf een voor het publiek toegankelijke computer in Franklin County en dat het slechts om een grap ging.