CLINICAL PHARMACOLOGY
Patiënten met een chronische nierziekte (CKD) die dialyse ondergaan, houden fosfor vast en kunnen hyperfosfatemie ontwikkelen. Hoog serumfosfor kan serumcalcium doen neerslaan, wat kan leiden tot ectopische calcificatie. Wanneer het product van serum calcium en fosfor concentraties (Ca x P) meer dan 55 mg2/dL2 bedraagt, is er een verhoogd risico dat ectopische calcificatie zal optreden. Hyperfosfatemie speelt een rol bij de ontwikkeling van secundaire hyperparathyreoïdie bij nierinsufficiëntie.
Behandeling van hyperfosfatemie omvat vermindering van de fosfaatinname via de voeding, remming van de intestinale fosfaatabsorptie met fosfaatbinders, en verwijdering van fosfaat met dialyse. Het is aangetoond dat Renagel, ingenomen tijdens de maaltijd, de serumfosforconcentraties verlaagt bij patiënten met CKD die dialyse ondergaan.
Werkingsmechanisme
Renagel bevat sevelamerhydrochloride, een niet-geabsorbeerd bindend crosslinked polymeer. Het bevat meerdere aminen die door één koolstof van de polymeerruggengraat zijn gescheiden. Deze amines bestaan in een geprotoneerde vorm in de darm en interageren met fosfaatmoleculen door ionische en waterstofbinding. Door fosfaat in het voedingskanaal te binden en de absorptie te verminderen, verlaagt sevelamer hydrochloride de fosfaatconcentratie in het serum.
Pharmacodynamiek
Naast effecten op de serumfosfaatspiegel is aangetoond dat sevelamer hydrochloride galzuren bindt in vitro en in vivo in experimentele diermodellen. Binding van galzuren door ionenwisselende harsen is een beproefde methode om het bloedcholesterol te verlagen. Omdat sevelamer galzuren bindt, kan het de normale vetabsorptie verstoren en zo de absorptie van in vet oplosbare vitaminen zoals A, D en K verminderen. In klinische proeven met sevelamerhydrochloride daalde zowel het gemiddelde totale als het LDL-cholesterol met 15-31%. Dit effect wordt na 2 weken waargenomen. Triglyceriden, HDL-cholesterol en albumine veranderden niet.
Pharmacokinetiek
Een massabalansstudie met 14C-sevelamer hydrochloride bij 16 gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers toonde aan dat sevelamer hydrochloride niet systemisch wordt geabsorbeerd. Er zijn geen absorptieonderzoeken uitgevoerd bij patiënten met nieraandoeningen.
Gedragsinteracties
In Vivo
Sevelamercarbonaat is onderzocht in humane interactiestudies tussen geneesmiddelen (9,6 gram eenmaal daags bij een maaltijd) met warfarine en digoxine. Sevelamerhydrochloride, dat hetzelfde actieve deel bevat als sevelamercarbonaat, is onderzocht in geneesmiddeleninteractiestudies bij de mens (2,4-2,8 gram enkelvoudige dosis of driemaal daags bij de maaltijd of tweemaal daags zonder maaltijd) met ciprofloxacine, digoxine, enalapril, ijzer, metoprolol, mycofenolaat mofetil en warfarine.
Eenmalig toegediende dosis van 2,8 gram sevelamerhydrochloride in nuchtere toestand verminderde de biologische beschikbaarheid van ciprofloxacine met ongeveer 50% bij gezonde proefpersonen.
Gelijktijdige toediening van sevelamer en mycofenolaatmofetil bij volwassen en pediatrische patiënten verlaagde de gemiddelde MPA Cmax en AUC0-12h met respectievelijk 36% en 26%.
Sevelamercarbonaat of sevelamerhydrochloride veranderde de farmacokinetiek van een eenmalige dosis enalapril, digoxine, ijzer, metoprolol en warfarine niet bij gelijktijdige toediening.
Tijdens postmarketingervaring zijn gevallen van verhoogde schildklier stimulerend hormoon (TSH)-spiegels gemeld bij patiënten die sevelamer hydrochloride en levothyroxine gelijktijdig toegediend kregen. Verlaging van de concentraties cyclosporine en tacrolimus, leidend tot dosisverhogingen, is ook gemeld bij transplantatiepatiënten wanneer sevelamerhydrochloride gelijktijdig werd toegediend, zonder klinische gevolgen (bijvoorbeeld afstoting van het transplantaat). De mogelijkheid van een interactie met deze geneesmiddelen kan niet worden uitgesloten.
Klinische studies
Het vermogen van Renagel om het serumfosfor te verlagen bij CKD-patiënten die dialyse ondergaan, is aangetoond in zes klinische onderzoeken: één dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek van 2 weken (Renagel N=24); twee open-label ongecontroleerde onderzoeken van 8 weken (Renagel N=220) en drie actief gecontroleerde open-label onderzoeken met een behandelingsduur van 8 tot 52 weken (Renagel N=256). Drie van de actief gecontroleerde onderzoeken worden hier beschreven. Het ene is een cross-over onderzoek met twee periodes van 8 weken waarin Renagel wordt vergeleken met een actieve controle. Het tweede is een parallel onderzoek van 52 weken waarin Renagel wordt vergeleken met een actieve controle. De derde is een parallelstudie van 12 weken waarin Renagel en active-control worden vergeleken bij peritoneale dialysepatiënten.
Active-Control, Cross-Over Study In Hemodialyse Patients
Achtenveertig CKD-patiënten die hemodialyse ondergingen en hyperfosfatemisch waren (serumfosfor > 6,0 mg/dL) na een uitloopperiode van twee weken met fosfaatbinders, kregen Renagel en active-control gedurende acht weken elk in willekeurige volgorde. De behandelingsperioden werden gescheiden door een uitloopperiode van twee weken met fosfaatbinders. De patiënten begonnen driemaal daags met de behandeling tijdens de maaltijd. Gedurende elke behandelingsperiode van acht weken kon op drie afzonderlijke tijdstippen de dosis Renagel worden verhoogd met 1 capsule of tablet per maaltijd (3 per dag) om het serumfosfor onder controle te krijgen, terwijl ook de dosis actieve controle kon worden gewijzigd om het fosfaat onder controle te krijgen. Beide behandelingen verminderden het gemiddelde serumfosfor significant met ongeveer 2 mg/dL (tabel 5).
Tabel 5. Gemiddeld serumfosfor (mg/dL) bij uitgangswaarde en eindpunt
| Renagel® (N=81) |
Active-Control (N=83) |
|
| Baseline at End of Washout | 8.4 | 8.0 |
| Endpoint | 6.4 | 5.9 |
| Verandering t.o.v. basislijn op eindpunt (95% betrouwbaarheidsinterval) | -2,0* (-2,5, -1,5) |
-2,1* (-2,6, -1.7) |
| *p<0.0001, binnen vergelijking van de behandelingsgroep | ||
De verdeling van de responsen wordt getoond in figuur 2. De verdelingen zijn vergelijkbaar voor sevelamerhydrochloride en actieve controle. De mediane respons is een vermindering van ongeveer 2 mg/dL in beide groepen. Ongeveer 50% van de proefpersonen heeft reducties tussen 1 en 3 mg/dL.
Figuur 2. Percentage patiënten (Y-as) bij wie een fosforreductie ten opzichte van de uitgangswaarde (mg/dL) is bereikt die ten minste even groot is als de waarde op de X-as.
De gemiddelde dagelijkse dosis Renagel aan het eind van de behandeling was 4,9 g (bereik van 0,0 tot 12,6 g).
Actieve-controle, parallelle studie bij hemodialysepatiënten
Tweehonderd CKD-patiënten die hemodialyse ondergingen en hyperfosfatemisch waren (serumfosfor >5,5 mg/dL) na een uitloopperiode van twee weken met fosfaatbinders, werden gerandomiseerd naar een behandeling met 800 mg Renagel-tabletten (N=99) of een actieve-controlebehandeling (N=101). De twee behandelingen gaven vergelijkbare dalingen in serumfosfor. Bij gebruik van de laatste waarneming (last-observation-carried-forward) in week 52 lieten zowel Renagel als de actieve controle een significante daling van het gemiddelde serumfosfor zien (tabel 6).
Tabel 6. Gemiddelde serumfosfor (mg/dL) en ionproduct op de uitgangswaarde en verandering van uitgangswaarde tot einde van de behandeling
| Renagel® (N=94) |
Active-control (N=94) |
Active-Control (N=98) |
|
| Fosfor | |||
| Baseline | 7.5 | 7.3 | |
| Verandering ten opzichte van basislijn op eindpunt | -2.1 | -1.8 | |
| Ca x Fosfor Ion Product | |||
| Basislijn | 70.5 | 68,4 | |
| Change from Baseline at Endpoint | -19,4 | -14,2 |
Eénenzestig procent van de Renagel-patiënten en 73% van de controlepatiënten voltooiden de volledige 52 weken van de behandeling.
Figuur 3, een grafiek van de fosforverandering ten opzichte van de uitgangswaarde voor degenen die de behandeling hebben voltooid, illustreert de duurzaamheid van de respons bij patiënten die in staat zijn om de behandeling te blijven volgen.
Figuur 3. Gemiddelde fosforverandering ten opzichte van de uitgangswaarde bij patiënten die de behandeling 52 weken hebben voltooid
De gemiddelde dagelijkse dosis Renagel aan het eind van de behandeling was 6,5 g (variërend van 0,8 tot 13 g).
Active-Control, Parallel Study In Peritoneal Dialysis Patients
Honderddrieënveertig patiënten met peritoneale dialyse, die hyperfosfatemisch waren (serumfosfor > 5,5 mg/dL) na een uitloopperiode van twee weken met fosfaatbinders, werden gerandomiseerd om gedurende 12 weken Renagel® (N=97) of active-control (N=46) open label te krijgen. De gemiddelde dagelijkse dosis Renagel aan het eind van de behandeling was 5,9 g (range 0,8 tot 14,3 g). Er waren statistisch significante veranderingen in serumfosfor (p<0,001) voor Renagel (-1,6 mg/dL vanaf een uitgangswaarde van 7,5 mg/dL), vergelijkbaar met de actieve-controlebehandeling.