- Abstract
- 1. Inleiding
- 2. Materiaal en Methoden
- 2.1. Proefpersonen
- 2.2. Statistische analyse
- 2.3. Beperking
- 3. Resultaten
- 3.1. Patiëntenkenmerken
- 3.2. OS
- 3.3. Serum and Ascites Albumin Levels and Serum-Ascites Albumin Gradients
- 3.4. Ascites Glucose Levels
- 3.5. Ascites Coenocyte en Monocyte Aantallen, Coenocyte-naar-Monocyte Verhoudingen, en NLRs
- 3.6. Serum- en ascites-LDH-niveaus en Ascites-Serum-LDH-verhoudingen
- 4. Discussie
- 5. Conclusies
- Afkortingen
- Toestemming
- Disclosure
- Conflicts of Interest
- Authors’ Contributions
- Acknowledgments
Abstract
Om effecten te bepalen van de biochemische en cytologische eigenschappen van bloed, serum en ascites op de overleving van patiënten met maligne peritoneale effusie (MPeE), waaronder maligne peritoneaal mesothelioom (MPeM) en peritoneale carcinomatose (PC), voerden wij een retrospectieve studie uit van patiënten met MPeE en gezonde controles. Potentiële prognostische factoren werden als volgt geïdentificeerd: leeftijd, geslacht, bloed neutrofielen-lymfocyten ratio (NLR), serumparameters, ascitesparameters, serum-ascites albumine gradiënt, en de ascites-serum LDH ratio. Vergeleken met die van de controlegroep waren de serumalbuminespiegels significant lager, en de NLR en serum LDH-spiegels significant hoger in de MPeE-groep. De totale overleving (OS) was langer bij patiënten met MPeM vergeleken met die van patiënten met PC. Vergeleken met patiënten in de MPeM hadden patiënten met PC hogere NLR’s, ascites-glucosespiegels, serum-ascites-albuminegradiënten en serum LDH-spiegels. Daarentegen waren hun ascites-albuminespiegels en ascites-serum LDH-verhoudingen lager. Univariate analyses toonden aan dat het NLR, serum LDH-spiegels, ascites LDH-spiegels, ascites coenocyt-spiegels, en de ascites coenocyt-tot-monocyt verhoudingen van invloed waren op de OS. Multivariate analyses identificeerden alleen serum en ascites LDH niveaus als onafhankelijke prognostische factoren.
1. Inleiding
Maligne peritoneale effusie (MPeE) is een marker die vaak wijst op gevorderde maligne ziekte, en maligne ascites is een ernstig prognostisch teken. Tumoren die carcinomatose veroorzaken zijn gewoonlijk secundaire maligniteiten aan het peritoneale oppervlak: ovarium, colorectaal, pancreas en uterus. Andere oorzaken zijn extra-abdominale tumoren afkomstig van lymfomen, long- en borstkanker, en een klein aantal primaire tumoren zoals maligne peritoneaal mesothelioom (MPeM) . Maligne ascites vertegenwoordigt ongeveer 10% van de gevallen van ascites . Overleving vanaf het moment van diagnose in deze patiëntenpopulatie is slecht, en er zijn beperkte therapeutische opties met als doel gericht te zijn op palliatie van de symptomen, waaronder buikpijn, misselijkheid, braken, en anorexia.
Palliatieve procedures kunnen de kwaliteit van leven verbeteren . Daarom zijn betrouwbare prognostische parameters die gemakkelijk kunnen worden opgenomen in de klinische praktijk van essentieel belang. Op dit moment zijn er weinig studies beschikbaar die zich richten op de voorspellers van overleving bij patiënten met kanker. Deze studies identificeren leeftijd, geslacht, bloed neutrofiel-tot-lymfocyt verhouding (NLR), serum albumine niveau, serum lactaat dehydrogenase (LDH) niveau, ascites parameters, en de serum-ascites albumine gradiënt die geassocieerd kunnen worden met de prognose van patiënten met meerdere tumoren . Er zijn echter weinig studies die zich richten op de bovengenoemde index van patiënten met MPeE, met name de relatie van ascites LDH-niveaus met de prognose van patiënten met MPeE.
Hier presenteren we onderzoek naar de prognostische factoren van bloed, serum en ascites van patiënten met maligne ascites. De huidige studie werd uitgevoerd om te bepalen of de overleving van patiënten werd beïnvloed door het type peritoneale holtetumor en door de parameters van het bloed, serum, en peritoneale vloeistof, alsmede om de relatieve bijdrage van elk van deze potentiële voorspellers aan de overleving te bepalen.
2. Materiaal en Methoden
De ethische commissie van het centrale ziekenhuis van Cangzhou City, Cangzhou, Hebei, China, keurde deze studie goed.
2.1. Proefpersonen
Patiënten werden in het ziekenhuis opgenomen vanwege ascites, en degenen die in aanmerking kwamen voor inclusie in de studie presenteerden zich met diffuse MPeM zonder andere primaire tumoren; patiënten met PC werden geïdentificeerd met behulp van beeldvorming, peritoneale histopathologie, en immunohistochemische tests die vóór de behandeling werden toegediend. Criteria voor uitsluiting waren: hartfalen, nierfalen, levercirrose of andere oorzaken van ascites, en chirurgie tijdens de vervolgbehandeling. Wij voerden een retrospectieve analyse uit van biochemische gegevens en algehele overleving (OS) verzameld van 43 patiënten met MPeM en 82 met PC die van januari 2012 tot januari 2017 in ons ziekenhuis werden behandeld. Tweeëndertig leeftijds- en geslachtsgematchte gezonde proefpersonen dienden als controles.
We verzamelden informatie over leeftijd, geslacht, primaire tumorlocatie, NLR, serumalbuminespiegels, serum LDH-spiegels, ascitesparameters (glucose, albumine, LDH, coenocyt, monocyt, en coenocyt-tot-monocyt-ratio), de serum-ascitesalbuminegradiënt, en ascites-serum LDH-ratio’s. De OS werd gemeten vanaf de datum van diagnose tot overlijden. Gecensureerde gegevens werden gebruikt als de patiënt nog leefde of voor follow-up verloren was. Deze gegevens werden verkregen uit klinische grafieken of via telefoongesprekken met familieleden van patiënten.
2.2. Statistische analyse
Berekeningen werden uitgevoerd met SPSS versie 16.0 (Chicago, IL, USA). Chi-kwadraat test werd gebruikt om categorische gegevens te vergelijken. t-test werd gebruikt om normaal verdeelde continue variabelen te vergelijken, en continue variabelen niet normaal verdeeld worden uitgedrukt als medianen en bereiken. De niet-parametrische Mann-Whitney U-test werd gebruikt om de significante verschillen tussen twee groepen te vergelijken. Continue variabelen die niet normaal verdeeld waren, worden uitgedrukt als mediaanwaarden. De relatie tussen prognostische factoren en uitkomsten werd gemodelleerd met behulp van univariate Kaplan-Meier overlevingsanalyse. Statistische vergelijkingen werden uitgevoerd met behulp van de Kaplan-Meier methode met de log-rank test. De multivariate Cox regressie methode werd gebruikt voor het onderzoeken van de effecten van onafhankelijke variabelen (prognostische factoren) op de OS. De resultaten van Cox regressie modellering worden gepresenteerd als hazard ratio’s (HRs) met bijbehorende 95% betrouwbaarheidsintervallen (CIs). duidden op een statistisch significant verschil.
2.3. Beperking
Er zijn enkele beperkingen in onze studie. De steekproefgrootte is klein in sommige categorieën. De inclusiecriteria zijn ruim en er is een zekere mate van heterogeniteit bij patiënten met verschillende typen primaire tumor, en de retrospectieve studieopzet is met inherente bias. Zowel univariate als multivariate statistische vergelijkingen werden gebruikt in onze berekening, en het is bekend dat univariate methode de effectgrootte kan overschatten. De parameters die wij selecteerden waren die welke gewoonlijk in klinisch werk worden gebruikt, en meer parameters zouden moeten worden onderzocht. Daarom is verder prospectief onderzoek met een grote steekproefgrootte noodzakelijk.
3. Resultaten
3.1. Patiëntenkenmerken
Tabel 1 presenteert de kenmerken van de patiënten. Onder degenen met MPeE waren 49 (39,2%) mannen en 76 (60,8%) vrouwen (man-vrouw verhouding = 1 : 1,55).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.2. OS
Tabel 2 en figuur 1 geven de OS-analyse weer op basis van het type primaire tumor. Patiënten hadden een mediane overleving van 8 maanden (bereik, 1-42 maanden). De overlevingstijd werd berekend in maanden in plaats van dagen, omdat maanden de standaard tijdsvariabele zijn die in meerdere studies wordt gebruikt. Tabel 2 presenteert de overlevingsanalyse volgens het type primaire tumor als volgt: 11 maanden voor MPeM, 9,5 maanden voor eierstokkanker, 7 maanden voor maag- en darmkanker, en 6 maanden voor lever-, gal-, en pancreaskanker. Patiënten met MPeE geassocieerd met MPeM overleefden langer (11 maanden; bereik, 1-42 maanden) in vergelijking met die waarvan de kanker op andere plaatsen was gelokaliseerd. Patiënten met lever-, gal- of pancreaskanker hadden de kortste overleving (6 maanden; bereik, 1-25 maanden). De OS van patiënten met primair peritoneaal carcinoom-MPeM-was significant langer vergeleken met de OS van die met PC () (Tabel 3).
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.3. Serum and Ascites Albumin Levels and Serum-Ascites Albumin Gradients
Vergeleken met die van proefpersonen in de controlegroep, waren de serum albumine niveaus significant lager () bij patiënten met MPeE (Tabel 4). Er was geen significant verschil in serumalbumine tussen patiënten met MPeM en die met PC (Tabel 3). Maar het serumalbuminegehalte had geen significante invloed op de OS volgens de resultaten van de Kaplan-Meier methode en de log-rank test (Tabel 5). Het ascites-albuminegehalte was significant hoger bij patiënten met MPeM vergeleken met dat bij patiënten met PC () (Tabel 3) en was geen significante prognostische factor (Tabel 5). De serum-ascites albumine gradiënten van patiënten met MPeM waren lager in vergelijking met die van patiënten met PC () (Tabel 3). Onder de patiënten met PC waren er 7 met massale levermetastase, en hun serum-ascites albumine gradiënten (17,37 ± 3,48 g/L) waren vooral hoger in vergelijking met die van patiënten met MPeM (6,74 ± 3,32 g/L) (). Maar de serum-ascites albumine gradiënten van patiënten met MPeM waren nog steeds significant lager dan die van patiënten met PC, behalve die met massale levermetastase (8,68 ± 3,60 g/L) (). Deze variabele was echter niet significant geassocieerd met OS (Tabel 5).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
aUnivariate analyse: Kaplan-Meier-methode; bmultivariante analyse: Cox regressie methode.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.4. Ascites Glucose Levels
Ascites glucose levels waren significant lager bij patiënten met MPeM vergeleken met die bij patiënten met PC () (Tabel 3). De ascites-glucosespiegel werd echter niet geïdentificeerd als een significante prognostische factor (Tabel 5).
3.5. Ascites Coenocyte en Monocyte Aantallen, Coenocyte-naar-Monocyte Verhoudingen, en NLRs
De aantallen ascites Coenocyte en Monocyte en Coenocyte-naar-Monocyte verhoudingen tussen patiënten met MPeM en die met PC waren niet significant verschillend (Tabel 3). Kaplan-Meier univariate analyse toonde aan dat de kortere overleving significant gerelateerd was aan hogere aantallen ascites coenocyten () (Figuur 2) en een hogere ascites coenocyten-tot-monocyten ratio () (Figuur 3). Cox proportionele hazards analyse toonde echter aan dat het aantal ascites coenocyten of de ascites coenocyten-tot-monocyten ratio niet geassocieerd was met de OS (Tabel 5).
Vergeleken met die van gezonde controles, was de NLR van patiënten met MPeE significant hoger () (Tabel 4), en de NLR was significant hoger bij patiënten met PC vergeleken met die bij patiënten met MPeM. Kaplan-Meier univariate analyse toonde aan dat de kortere overleving gerelateerd was aan een hoger NLR () (Figuur 4), hoewel Cox proportionele hazards analyse aantoonde dat het verschil niet significant was () (Tabel 5).
3.6. Serum- en ascites-LDH-niveaus en Ascites-Serum-LDH-verhoudingen
Serum-LDH-niveaus waren significant hoger bij patiënten met MPeE () in vergelijking met die bij gezonde controles (tabel 4) en waren significant hoger bij patiënten met PC in vergelijking met die bij patiënten met MPeM () (tabel 3). Er was geen significant verschil in de ascites-LDH-spiegels tussen de patiëntengroepen () (tabel 3). De ascites-serum LDH-verhoudingen waren significant hoger bij patiënten met MPeM vergeleken met die bij patiënten met PC () (Tabel 3).
Kaplan-Meier univariate analyse toonde aan dat een lagere OS significant geassocieerd was met verhoogde ascites en serum LDH-spiegels ( en , resp.) (Figuren 5 en 6) (Tabel 5). Ascites-serum LDH-verhoudingen waren niet significant geassocieerd met de OS, en Cox-proportionele-hazardsanalyse toonde aan dat ascites en serum LDH-spiegels ( en , resp.) onafhankelijke prognostische factoren waren die geassocieerd waren met de OS van patiënten met MPeE (tabel 5).
4. Discussie
MPeE blijft een van de grootste oncologische uitdagingen. Een grimmige prognose wordt routinematig aangetroffen met beperkte hoop op effectieve behandeling. Het TNM stadium, pathologisch subtype, en de prestatie status zijn consequent geïdentificeerd als prognostische factoren van kanker in de klinische praktijk . Dergelijke factoren zijn echter onvoldoende om een geïndividualiseerde behandeling van patiënten met MPeE te begeleiden. Om deze problemen aan te pakken, voerden we hier een retrospectieve studie uit, ontworpen om prognostische factoren van patiënten met MPeE te identificeren.
De diagnose van MPeE impliceert een slechte overleving met 8 maanden (mediaan) in de huidige studie. OS was significant langer bij patiënten met primair peritoneaal carcinoom-MPeM-vergeleken met die bij patiënten met peritoneaal metastatisch carcinoom, wat consistent is met de resultaten van eerdere studies .
We verdeelden de proefpersonen van de studie in twee groepen op basis van de mediaan van leeftijd, geslacht, bloedbestanddelen, serum en ascites-parameters. Vrouwelijk geslacht en leeftijd < 67 jaar werden geassocieerd met een langere overleving in overeenstemming met andere studies , hoewel de relatie niet statistisch significant was.
Het is gemeld dat de kwaliteit van de ascites van patiënten veroorzaakt door peritoneale carcinomatose zich onderscheidt met positieve cytologie, hoge ascites eiwitgehalten, en lage serum-ascites albumine gradiënt . In de huidige studie waren de serumalbuminespiegels significant lager bij patiënten met MPeE in vergelijking met die bij patiënten uit de controlegroep. Patiënten met MPeM hadden een langere OS, hogere ascites-albumine-spiegels, en een lagere serum-ascites-albumine gradiënt in vergelijking met patiënten met PC. Voor zover wij weten, kan PC geassocieerd worden met massale levermetastase met een brede serum-ascites albumine gradiënt. Wij bestudeerden ook de subgroep met massale levermetastasen in de patiënten met PC en stelden vast dat de serum-ascites-albumine gradiënten van patiënten met MPeM nog steeds significant lager waren dan die van patiënten met PC, behalve die met massale levermetastasen. In de huidige studie werden echter niet de serum- en ascites-albuminegehalten bepaald en de serum-ascites-albuminegradiënt beïnvloedde de overlevingstijd.
Kankercellen verlagen de concentratie van ascetische glucose . Hier vonden we dat ascites glucose niveaus significant lager waren bij patiënten met MPeM in vergelijking met die bij patiënten met PC. Lage glucoseconcentraties in ascites waren geassocieerd met een verhoogde tumorlast, hoewel de hier bestudeerde patiënten met MPeM een langere OS hadden. De lagere glucoseconcentraties worden dus waarschijnlijk verklaard door de langdurige persistentie van een primair MPeM in de peritoneale holte.
Vele recente studies richten zich op ontsteking bij kanker. Het NLR in het perifere bloed is een eenvoudige en waardevolle indicator die de omvang van een systemische ontstekingsreactie bij patiënten met kanker kan weergeven. In de huidige studie hadden patiënten met MPeE hogere NLR’s vergeleken met gezonde controles, en de NLR’s waren hoger bij PC patiënten vergeleken met die bij patiënten met MPeM. Kaplan-Meier univariate analyse toonde aan dat kortere overleving geassocieerd was met hogere NLRs. Deze associatie kan verklaard worden door de belangrijke rol van het NLR in tumor locale invasie en metastase. Hier werd een hoger percentage neutrofielen in ascites ook geassocieerd met een kortere overleving, wat aantoonde dat een kortere OS geassocieerd was met de significante toename van het aantal ascites coenocyten, vergezeld van een toenemende coenocyten-tot-monocyten ratio.
LDH, als regulator van hypoxie, speelt een vitale rol in anaërobe glycolyse bij kanker . Het serum LDH niveau, dat goedkoop en gemakkelijk te meten is, dient als een prognostische factor van patiënten met maligne mesothelioom en andere solide tumoren. Een hoog niveau van pleura-LDH in de pleurale ruimte en zijn relatie met slechte overleving werden gemeld in gemengde kankergroepen. Hier vonden we dat in vergelijking met die in gezonde controles, serum LDH was significant hoger bij patiënten met MPeE, wat aangeeft dat serum LDH is een specifieke diagnostische marker in patiënten met MPeE van goedaardige laesies. Verder stelden wij vast dat patiënten met PC hogere serum LDH-spiegels hadden en een kortere OS doormaakten in vergelijking met patiënten met MPeM. De reden voor dit fenomeen zou kunnen zijn dat PC vaak gevorderde kwaadaardige ziekte is en een ernstig prognostisch teken dat gepaard gaat met verhoogd serum LDH in vergelijking met MPeM.
Zeldzame studies richten zich op de LDH-spiegels in de ascites van patiënten met MPeE of hun associatie met overleving. Hier vonden wij dat er geen significant verschil was in de LDH-spiegels in de ascites tussen patiënten met MPeM en die met PC, hoewel de verhouding ascites-serum LDH bij patiënten met MPeM hoger was. De reden voor deze bevindingen zou kunnen zijn dat MPeM afkomstig is van het buikvlies; daarom is de peritoneum tumorbelasting zwaar met diffuse en persistente infiltratie, die gepaard gaat met meer weefselschade veroorzaakt door anaërobe glycolyse en hoge ascites LDH-spiegels. Het belangrijkste groeipatroon van MPeM is peritoneale infiltratie, en metastasen zijn uiterst zeldzaam, terwijl het belangrijkste groeipatroon van PC diffuse verspreiding via de vasculatuur en de lymfe is, hetgeen de hogere serum LDH-spiegels in vergelijking met patiënten met MPeM zou kunnen verklaren. Daarom is serum LDH van meer betekenis voor patiënten met PC, en ascites LDH is een nuttigere prognostische factor voor MPeM.
In de huidige studie voorspelden hoge niveaus van LDH in serum en ascites een slechte overleving, wat consistent is met het gebruik van LDH-niveau als een significante indicator van de overlevingsuitkomsten . Aldus kan LDH klinisch worden toegepast voor het selecteren van de optimale therapeutische strategie, en patiënten met lage niveaus van LDH in serum en ascites kunnen geschikt worden geacht voor maatregelen die een duurzamer effect opleveren. Wanneer de verwachte overleving kort is, moeten minder invasieve procedures worden overwogen (bv. herhaalde abdominocentese om de symptomen te verlichten). Verder lijkt remming van LDH veelbelovend te zijn voor geïndividualiseerde behandeling van kankers.
5. Conclusies
De overlevingstijd varieerde afhankelijk van het type primaire tumor bij patiënten met MPeE. De OS was significant langer bij patiënten met MPeM vergeleken met die met PC. Serum- en ascites-LDH-spiegels waren onafhankelijke voorspellers van de overleving van patiënten met MPeE. Als prognostische marker is serum LDH zinvoller voor het voorspellen van de prognose van patiënten met PC en ascites LDH voor het voorspellen van de prognose van patiënten met MPeM. Het meten van serum- en ascites-LDH-spiegels kan daarom in de klinische praktijk nuttig zijn wegens het grotere gemak en de lagere kosten. Rekening houdend met deze factoren kunnen artsen nauwkeuriger prognoses en geïndividualiseerde therapeutische strategieën voor patiënten met MPeE bieden. Toekomstige prospectieve gerandomiseerde onderzoeken met gestandaardiseerde LDH-afkapwaarden zijn gerechtvaardigd om de statistische power te verbeteren.
Afkortingen
| MPeE: | Maligne peritoneale effusie |
| MPeM: | Maligne peritoneaal mesothelioom |
| PC: | Peritoneale carcinomatose |
| NLR: | Neutrofiel-tot-lymfocyt ratio |
| LDH: | Lactaat dehydrogenase |
| OS: | Overleving in het algemeen. |
Toestemming
Voor publicatie van dit artikel en eventuele bijbehorende afbeeldingen werd schriftelijke toestemming verkregen van de patiënt of nabestaanden van de patiënten. Een kopie van de schriftelijke toestemming is beschikbaar voor beoordeling door de Editor van dit tijdschrift.
Disclosure
Het huidige manuscript werd gepresenteerd als een poster die beschikbaar is op de volgende link: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1751-2980.12518/abstract;jsessionid=0377D90903259CB9049DE12B9F0A1FAC.f04t01.
Conflicts of Interest
De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflicten hebben.
Authors’ Contributions
Shan-shan Su en Guo-qi Zheng ontwierpen de studie en schreven het artikel. Wen-jie Yin, Yu-fei Liang, Ying-ying Liu, en Hui Song verzamelden de gegevens. Ning-ning Sun en Yu-xin Yang analyseerden de gegevens. Alle auteurs hebben het uiteindelijke manuscript gelezen en goedgekeurd.
Acknowledgments
Dit werk is goedgekeurd door Cangzhou Science and Technology Research and Development Plan (no. 1213018ZD).