Prilosec OTC Product Monografie

Prilosec OTC Product Monografie

Hier vindt u alle details die u nodig hebt om Prilosec OTC beter te begrijpen voordat u het aan patiënten aanbeveelt.

Prilosec OTC (omeprazol 20 mg als omeprazol magnesium 20,6 mg) is door de Amerikaanse Food and Drug Administration goedgekeurd als een receptvrij (OTC) geneesmiddel voor de behandeling van frequent brandend maagzuur, gedefinieerd als brandend maagzuur dat twee of meer dagen per week optreedt. Met Prilosec OTC hebben professionals in de gezondheidszorg een OTC-therapeutische optie om aan te bevelen aan volwassen patiënten met frequente brandend maagzuursymptomen.

In het verleden omvatten de behandelingsopties voor zelfbehandelende consumenten antacida en H2-receptorantagonisten (H2RA’s). Nu hebben consumenten toegang tot PPI’s, waaronder POTC, een langdurige behandelingsoptie voor de bestrijding van frequente maagzuursymptomen – één dosis per dag werkt tot 24 uur als onderdeel van een 14-daagse therapiekuur. Dit hoofdstuk geeft een overzicht van frequent brandend maagzuur en hun behandelingsgewoonten.

1.1 Karakterisering van frequent brandend maagzuur

Brandend maagzuur wordt beschreven als een gevoel van ongemak in het midden van de borst dat zich verplaatst naar de keel en de nek, vergezeld van een brandend of pijnlijk gevoel onder het borstbeen. Een onderzoek uit 2003 toonde aan dat in de Verenigde Staten ongeveer 65% van de totale volwassen bevolking brandend maagzuur ervaart, waarbij brandend maagzuur dagelijks voorkomt bij ongeveer 15 miljoen volwassenen.1a

Licht meer vrouwen (59%) dan mannen melden frequent brandend maagzuur.1a,2 De gemiddelde leeftijd voor een consument met frequent brandend maagzuur is 45 tot 50 jaar,1a en brandend maagzuur heeft een lichte neiging om toe te nemen met de leeftijd.2 Geografische locatie, burgerlijke staat, gezinssituatie (kinderen), opleidingsniveau, soort en niveau van de baan, en sociaaleconomische status spelen allemaal een rol bij de neiging om brandend maagzuur te ontwikkelen.3

Figuur 1 toont de frequentie van alle episodes van brandend maagzuur in een onderzoek uit 2003 onder een representatieve populatie volwassenen met brandend maagzuur.1a

Figuur 1. Frequentie van brandend maagzuur in de Amerikaanse brandend maagzuurpopulatie1a

Consumenten met frequent brandend maagzuur meldden een lange geschiedenis van brandend maagzuursymptomen te hebben.

De meerderheid van consumenten met frequent brandend maagzuur heeft hun symptomen besproken met professionals in de gezondheidszorg. De meeste consumenten met frequent brandend maagzuur (62%) hebben hun symptomen gemeld aan hun huisarts; respectievelijk 16% en 2% heeft een gastro-enteroloog of cardioloog bezocht; en 30% heeft apothekers geraadpleegd.1a

1.2 OTC-medicijnen tegen brandend maagzuur

De meeste consumenten met frequent brandend maagzuur stellen zelf de diagnose en gebruiken zelfbehandelingsmiddelen met beschikbare OTC-medicijnen. In een enquête uit 2001 meldde ongeveer 80% van de personen met frequent brandend maagzuur dat ze OTC-medicijnen voor brandend maagzuur gebruikten.1a

In deze studie beschouwde meer dan 70% van de frequente brandend maagzuurpatiënten hun symptomen als matig tot ernstig, en de meeste frequente brandend maagzuurpatiënten meldden dat ze medicijnen gebruikten bij de eerste tekenen van symptomen om te voorkomen dat ze erger werden of om ze te verlichten. In het algemeen gaven consumenten met frequent brandend maagzuur aan hun brandend maagzuur te beheersen door het gebruik van maagzuurremmers alleen of in combinatie met OTC H2RA’s, of voorgeschreven PPI’s.1a

Omschrijving

Prilosec OTC wordt geleverd in 14-tablet, 28-tablet en 42-tablet formaten. Deze formaten bevatten respectievelijk één, twee en drie 14-daagse behandelingskuren. Prilosec OTC is een roze (zalmkleurige) tablet bestaande uit meervoudige enteric-coated pellets geformuleerd met 20,6 mg omeprazolmagnesium, gelijk aan 20 mg omeprazol. Het werkzame bestanddeel is het magnesiumzout van omeprazol, waardoor tabletvorming mogelijk is. Prilosec OTC is ook verkrijgbaar in een tablet met bosbessensmaak, die zorgt voor een smaakstoot tijdens het doorslikken van de tablet. Prilosec OTC Wildberry is niet bedoeld om op te kauwen of te zuigen. Het is een paars gekleurde tablet en is verkrijgbaar in 14 en 42 ct. formaat. Momenteel wordt deze tabletformulering als OTC-product op de markt gebracht in Zweden en als receptproduct in meer dan 30 andere landen.1a

Samenstelling

3.1 Werkzaam bestanddeel

Het werkzame bestanddeel in Prilosec OTC-tabletten met vertraagde afgifte is omeprazol-magnesium; de chemische naam is di-5-methoxy-2-sulfinyl]-1H-benzimidazol-magnesium. Omeprazol-magnesium heeft een molecuulgewicht van 713,1. De structuurformule is weergegeven in figuur 2.4

Omeprazol-magnesium is een kristallijne stof die goed oplosbaar is in methanol en slecht oplosbaar in water. Omeprazol magnesium dissocieert snel in water tot omeprazol en magnesium.4

Figuur 2. Chemische structuur van omeprazolmagnesium4

3.2 Inactieve bestanddelen

Prilosec OTC Inactieve bestanddelen: Glycerylmonostearaat, hydroxypropylcellulose, hypromellose, ijzeroxide, magnesiumstearaat, methacrylzuurcopolymeer, microkristallijne cellulose, paraffine, polyethyleenglycol 6000, polysorbaat 80, polyvinylpyrrolidon, natriumstearylfumaraat, zetmeel, sacharose, talk, titaandioxide, triethylcitraat5

Prilosec OTC Wildberry Flavor Inactieve ingrediënten: FD&C blauw nr. 2 aluminiummeer, FD&C rood nr. 40 aluminiummeer, aroma, glycerylmonostearaat, hydroxypropylcellulose, hypromellose, magnesiumstearaat, methacrylzuur copolymeer, mica, microkristallijne cellulose, polyethyleenglycol 6000, polysorbaat 80, polyvinylpyrrolidon, sacharinenatrium, natriumstearylfumaraat, zetmeel, sucrose, talk, titaandioxide, triethylcitraat

Clinische farmacologie

4.1 Werkingsmechanisme

Omeprazol behoort tot de klasse van geneesmiddelen die bekend staan als gesubstitueerde benzimidazolen.6 Omeprazol bindt irreversibel met de protonpomp (H+/K+-ATPase enzymsysteem) aan het secretorische oppervlak van de maagpariëtale cel.6-8 De binding remt of onderdrukt het vermogen van de pariëtale cel om maagzuur uit te scheiden (figuur 3).

Figuur 3. Werkingsmechanisme van omeprazol4

Clinische farmacologie

4.2 Remming van de maagzuursecretie

Reflux van maagzuur in de slokdarm is de belangrijkste oorzaak van brandend maagzuurklachten. Omeprazol remt zowel de basale als de gestimuleerde zuursecretie door de pariëtale cel, ongeacht de stimulus. Na 24 uur is de zuursecretie door maagpariëtale cellen ongeveer 50% van het maximum met een enkele dosis. Wanneer omeprazol wordt gestaakt, keert het vermogen om maagzuur af te scheiden binnen enkele dagen geleidelijk terug, aangezien nieuwe protonpompen worden aangemaakt.4

Pharmacodynamische gegevens toonden aan dat omeprazol 20 mg per dag een uitgesproken en consistente remming van de maagzuursecretie gedurende 24 uur geeft.4 De omvang en consistentie van dit effect was significant beter voor 20 mg versus 10 mg per dag doses omeprazol. Figuur 4 illustreert de superieure en meer consistente antisecretoire effecten van omeprazol toegediend bij 20 mg of hogere doses.9 Het laat ook zien dat een dagelijkse dosis van 20 mg omeprazol een duidelijk sterkere en meer consistente remming geeft dan de lagere doses, maar geen volledige blokkade van de maagzuursecretie over het 24-uurs doseringsinterval.

Figuur 4. Inhibitoire effecten van een week behandeling met dagelijkse doses omeprazol op de 24-uurs intragastrische zuursecretie9

4.3 Farmacokinetiek

Biobeschikbaarheid

Een studie met 29 gezonde Amerikaanse proefpersonen toonde aan dat de biobeschikbaarheid van omeprazol in de proefpersonen heeft aangetoond dat de biologische beschikbaarheid van Prilosec OTC-tabletten vergelijkbaar is met die van de in de handel verkrijgbare 20 mg Prilosec® (omeprazol)-capsules op recept (zie figuur 5).4 De proefpersonen kregen het behandelingsproduct ’s ochtends als eenmalige dosis toegediend onder nuchtere omstandigheden. De studie was een gerandomiseerde, open-label, cross-over studie met een vijfdaagse uitwasperiode tussen de behandelingen. De tabletformulering wordt in Zweden als OTC-product en in meer dan 30 andere landen als receptproduct op de markt gebracht.1a

Figuur 5. Gemiddelde plasmaconcentratie van omeprazol versus tijd: proefpersonen met evalueerbare farmacokinetische gegevens (n = 29)4

Absorptie, distributie en metabolisme

Omdat de korrels die omeprazol-magnesium bevatten in Prilosec OTC-tabletten een enterische coating hebben, mogen de tabletten niet worden gesplitst, omdat dit de coating zou verstoren. Vanwege de enterische coating begint de absorptie pas nadat de tabletten in de twaalfvingerige darm zijn terechtgekomen. Dit is belangrijk omdat blootstelling aan het zure milieu van de maag voordat het in de systemische circulatie komt, degradatie in het omeprazolmolecuul zou veroorzaken die de uiteindelijke werkzaamheid zou kunnen beperken. Zodra omeprazol-magnesium oplost in dit bijna-neutrale milieu van de twaalfvingerige darm, zet het omeprazool-ion zich om in zijn neutrale vorm. Dezelfde vorm van omeprazol is beschikbaar voor absorptie, ongeacht of het wordt toegediend als de vrije vorm, omeprazol, of als het zout, omeprazol-magnesium.10 De absorptie is snel, met piekplasmaspiegels (Cmax) van omeprazol binnen 0,5 tot 3,5 uur na orale toediening.4 Bij gezonde volwassen personen is de plasmahalfwaardetijd (t1/2) 0,5 tot 1,0 uur, en de totale lichaamsklaring is 500 tot 600 ml/min. De werkingsduur van omeprazol is meer dan 24 uur na een enkele dosis, aangezien de pariëtale cellen in ongeveer drie tot vijf dagen omzetten. De eiwitbinding is ongeveer 95%. De remming van de zuursecretie is gerelateerd aan het gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve, maar niet aan de feitelijke plasmaconcentratie op een bepaald tijdstip.

Omeprazol wordt volledig gemetaboliseerd in de lever door cytochroom P450-isoenzymen. Er worden ten minste zes metabolieten gevormd, die weinig of geen antisecretoire activiteit hebben. Omeprazolmetabolieten worden voornamelijk in de urine en in tweede instantie in de feces verwijderd.4

Klinische werkzaamheidsstudies

Twee goed gecontroleerde klinische studies met 3.120 proefpersonen ondersteunen het gebruik van een opeenvolgend 14-daags therapeutisch regime van omeprazol-magnesium voor de behandeling van frequent brandend maagzuur. Beide studies waren multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd, parallel, en placebogecontroleerd. Elke studie evalueerde 10 mg en 20 mg doses omeprazol-magnesium gedurende 14 opeenvolgende dagen bij proefpersonen met brandend maagzuur twee of meer dagen per week.1a

De studies hadden een placebo-inloopfase van één week om de brandend maagzuurfrequentie te beoordelen. In aanmerking komende proefpersonen werden gerandomiseerd naar een twee weken durende dubbelblinde behandelingsfase om elke dag een enkele dosis van ofwel omeprazol magnesium 10 mg, omeprazol magnesium 20 mg, of placebo te ontvangen. Proefpersonen namen hun dagelijkse dosis studiemedicatie elke ochtend voor het ontbijt.1a

Het primaire werkzaamheidseindpunt was “geen brandend maagzuur gedurende de afgelopen 24 uur” (d.w.z. volledig brandend maagzuurvrij gedurende een hele dag). De werkzaamheid werd beoordeeld na de eerste dosis medicatie, bij de laatste dosis, en gedurende 14 dagen dosering tijdens de dubbelblinde fase.1a

Een aantal secundaire werkzaamheidseindpunten werd ook onderzocht na de eerste dosis medicatie en daaropvolgende doses. Deze omvatten “volledige preventie van nachtelijk maagzuur” en “optreden van niet meer dan licht maagzuur. “1b

5.1 Primaire werkzaamheidseindpuntresultaten (24 uur geen brandend maagzuur)

In beide klinische studies werd aangetoond dat 20 mg omeprazol-magnesium tijdens de eerste dag resulteerde in een significant behandelingseffect. Zoals blijkt uit figuur 6, was bijna 50% van de proefpersonen in de 20 mg omeprazol-magnesium-behandelingsgroepen de hele dag na de eerste dosis vrij van brandend maagzuur, tegenover ongeveer 32% van de proefpersonen in de placebogroep (figuur 6).1a

Figuur 6. Figuur 6. Percentage personen zonder brandend maagzuur gedurende 24 uur – Dag 11a

Op dag 14 bedroeg het percentage personen dat volledige verlichting van brandend maagzuur rapporteerde meer dan 70% (figuur 7).1a

Figuur 7. Percentage proefpersonen zonder brandend maagzuur gedurende 24 uur – tijdsverloop over 14 dagen1a

5.2 Resultaten secundaire eindpunten van werkzaamheid (geen nachtelijk maagzuur en niet meer dan licht maagzuur)

In het algemeen bevestigden de resultaten voor deze eindpunten de bevindingen voor de primaire eindpunten.1a

Wanneer proefpersonen met alleen licht brandend maagzuur werden toegevoegd aan het werkzaamheidseindpunt, meldde meer dan 80% van degenen die omeprazol-magnesium kregen een significant therapeutisch voordeel op dag 1 (figuur 8).1a

Figuur 8. Figuur 8. Percentage personen met niet meer dan licht brandend maagzuur – dag 11a

OTC Etiketbegrip en therapietrouw

6.1 Resultaten van het onderzoek naar de therapietrouw

Het gedrag van consumenten en hun begrip van het gebruik van Prilosec OTC werden geëvalueerd in studies naar het begrip van het etiket en in een onderzoek naar het daadwerkelijke gebruik. Dit programma van studies stelde de naleving van de aanwijzingen op het etiket en het gebruik van het product in een onbeheerde omgeving vast. Meer in het bijzonder werd het programma ontwikkeld om vast te stellen of consumenten begrepen: 1) voor welke groep Prilosec OTC het meest geschikt was (zelfselectie op basis van de frequentie van brandend maagzuur en begrip van de waarschuwingen op het etiket); 2) wanneer en hoe Prilosec OTC moest worden ingenomen (één tablet per dag, 14 opeenvolgende dagen); en 3) wanneer contact moest worden opgenomen met een arts (als reactie op specifieke waarschuwingen of wanneer frequent brandend maagzuur terugkeert). Het onderzoek naar het feitelijk gebruik bepaalde de naleving van de aanwijzingen op het etiket onder omstandigheden van feitelijk gebruik.1a

• Voor elk van de zelf-selectiecriteria was de juiste keuze groter dan 90% in de gehele populatie.

  1a

• De proefpersonen die ervoor kozen het product te gebruiken, hielden zich in hoge mate aan de doseringsinstructies op het etiket, waarbij meer dan 91% van de proefpersonen het product gebruikte zoals gespecificeerd op het etiket door niet meer dan één tablet per dosis en niet meer dan één tablet per dag in te nemen.

  1a

• Tijdens een follow-upinterview van drie maanden bleven consumenten die een terugkeer van brandend maagzuursymptomen ervoeren, gedrag vertonen dat consistent was met de gebruiksaanwijzingen op het etiket.

  1a

De resultaten van deze studies ondersteunen sterk het juiste gebruik van Prilosec OTC door de consument met frequent brandend maagzuur en ondersteunen het vermogen van de consument om het product correct te gebruiken binnen de voorgestelde OTC-etiketinstructies (Figuur 9).1a

Figuur 9.

Indicatie en gebruik

Prilosec OTC 20 mg tabletten zijn geïndiceerd voor de behandeling van frequent brandend maagzuur, dat wordt gedefinieerd als brandend maagzuur dat twee of meer dagen per week optreedt. Het etiket van Prilosec OTC geeft de volgende aanwijzingen voor een juist gebruik door consumenten met frequent maagzuur5:

1. Een pil per dag behandelt frequent maagzuur gedurende 24 uur als onderdeel van een 14-daagse therapiekuur.

2. QD-dosering minimaliseert ongemak en bevordert therapietrouw.

3. Gebruik een doseringsschema van 14 dagen voor de behandeling van frequent brandend maagzuur.

4. In de aanwijzingen op het etiket wordt consumenten aangeraden een arts te raadplegen.

5. De consument wordt geadviseerd niet meer dan één 14-daagse kuur per vier maanden te gebruiken, tenzij anders voorgeschreven door een arts.

Veiligheid

8.1 Contra-indicaties

Prilosec OTC is gecontra-indiceerd voor personen die overgevoelig zijn voor omeprazol. Consumenten met bepaalde medische aandoeningen en/of symptomen worden op het etiket geïnstrueerd het product niet te gebruiken of een arts te raadplegen.5

8.2 Geneesmiddeleninteracties

De potentiële metabole geneesmiddeleninteracties met omeprazol (voornamelijk gemetaboliseerd door het hepatische cytochroom P450-isoenzym CYP2C19) zijn systematisch bestudeerd, vooral met betrekking tot warfarine, diazepam, digoxine, en clopidogrel.4

FDA Health Advisory Issued

Lees waarom gegevens aanbevelen de combinatie van Prilosec OTC (omeprazol) en Plavix® (clopidogrel) te vermijden.

Hoewel klinisch significante interacties tussen warfarine of digoxine en omeprazol onwaarschijnlijk zijn, heeft het smallere therapeutische venster voor deze geneesmiddelen geleid tot de conservatieve voorzorgsmaatregel om ze op het etiket van Prilosec OTC te vermelden.4

Bovendien heeft de FDA geëist dat patiënten op het etiket worden gewaarschuwd geen POTC te gebruiken als zij gebruiken:
cilostizol, voorgeschreven antischimmel- of anti-gistmedicijnen, diazepam, digoxine, tacroimus, mycofenolaatmofetil, voorgeschreven antoretrovirale middelen en methotrexaat.

Warfarine

Er zijn post-marketing meldingen van veranderingen in protrombinematen ontvangen bij patiënten die gelijktijdig warfarine en omeprazol gebruikten. Stijgingen in INR en protrombinetijd kunnen leiden tot abnormale bloedingen en zelfs tot overlijden. Patiënten die gelijktijdig met PPI’s en warfarine worden behandeld, moeten mogelijk worden gecontroleerd op verhogingen van INR en protrombinetijd.

Diazepam

Co-toediening met diazepam werd ook vermeld in de rubriek Waarschuwingen omdat omeprazol de klaring van diazepam aanzienlijk vermindert, hoewel het relatief brede therapeutische venster voor diazepam het onwaarschijnlijk maakt dat dit effect van omeprazol klinisch significant is.4

Antiretrovirale middelen

Gelijktijdige toediening van omeprazol kan de plasmaspiegels van antiretrovirale middelen beïnvloeden, zodat adequate klinische controle wordt aanbevolen.

Methotrexaat
Gegevens lijken erop te wijzen dat de geneesmiddel-geneesmiddelinteractie tussen omeprazol en methotrexaat in verband kan worden gebracht met verminderde eliminatie van methotrexaat, wat kan leiden tot methotrexaattoxiciteit. De goedgekeurde etikettering voor methotrexaat voorgeschreven producten en alle PPI voorgeschreven etiketten bevatten deze informatie.

Tacrolimus

Gelijktijdige toediening van omeprazol en tacrolimus kan de serumspiegels van tacrolimus verhogen.

Geneesmiddelen met pH-afhankelijke absorptie

Zoals andere PPI’s en H2RA’s verhoogt omeprazol de intragastrische pH (verlaagt de zuurgraad), wat van invloed kan zijn op de absorptie van geneesmiddelen die pH-afhankelijke absorptie hebben, bijv, ketoconazol, itraconazol of mycofenolaatmofetil. Een studie toonde aan dat de absorptie van ketoconazol sterk verminderde na toediening van omeprazol. Evenzo toonde een andere studie aan dat de absorptie van itraconazol afnam als het werd toegediend na een twee weken durend regime van omeprazol.4

Toediening van mycofenolaatmofetil samen met een PPI leidt tot verminderde systemische blootstelling van mycofenolaatmofetil, gebaseerd op studies die in de literatuur worden geciteerd.11 Dit effect is mogelijk te wijten aan de onderdrukking van maagzuur door de PPI, wat kan leiden tot onvolledige ontbinding van mycofenolaatmofetil en vervolgens tot slechte absorptie. Deze informatie is opgenomen in de huidige voorschrijfetiketten van mycofenolaatmofetil.

Daarom vermeldt het etiket voor Prilosec OTC mogelijke interacties met deze geneesmiddelen onder de rubriek Waarschuwingen van de doos met geneesmiddelinformatie.5

Speciale populaties

Gebruik tijdens zwangerschap en lactatie: Het etiket van Prilosec OTC raadt zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven aan om voor gebruik een arts te raadplegen.5

Gebruik bij kinderen: Prilosec OTC is geïndiceerd voor de behandeling van frequent brandend maagzuur voor kinderen van 18 jaar of ouder. Voor kinderen jonger dan 18 jaar met frequent brandend maagzuur, instrueert het etiket een arts te raadplegen vóór gebruik.5

Bijwerkingen

Dokters hebben omeprazol voorgeschreven aan miljoenen patiënten om zuurgerelateerde aandoeningen veilig te behandelen.7

De veiligheid van omeprazol werd bevestigd in 15 nieuwe OTC klinische studies met omeprazol magnesium (n > 18.000). De meest voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn en diarree, consistent met die in klinische proeven en post-marketing surveillance voor voorgeschreven Prilosec. Prilosec OTC had een vergelijkbaar verdraagbaarheidsprofiel als placebo.1a

Beschikbaarheid en opslag

Prilosec OTC-tabletten in een dosis van 20 mg worden geleverd in blisterverpakkingen. Prilosec OTC is OTC verkrijgbaar in drie verschillende formaten 5:

• Pakket van 14 tabletten (één 14-daagse behandelingskuur)

• Pakket van 28 tabletten (twee 14-daagse behandelingskuren)

• Pakket van 42 tabletten (drie 14-daagse behandelingskuren)

Prilosec OTC Wildberry Flavor tabletten een dosis van 20 mg worden geleverd in doordrukstripverpakkingen. Prilosec OTC Wildberry Flavor is OTC verkrijgbaar in twee verschillende formaten5:

• Pakket van 14 tabletten (één 14-daagse behandelingskuur)

• Pakket van 42 tabletten (drie 14-daagse behandelingskuren)

Opslagcondities

• Opslaan bij 20°C tot 25°C (68°F tot 77°F). 5

• Beschermen tegen vocht. 5

1a Gegevens in het bestand. Procter & Gamble.

1b Vergelijking van Prilosec OTC™ (omeprazol magnesium 20,6 mg) met placebo gedurende 14 dagen bij de behandeling van frequent brandend maagzuur. Tijdschrift voor Klinische Farmacie en Therapeutica. 2005;30:105-112.

2 Oliveria SA, Christos PJ, Talley NJ, et al. Heartburn risk factors, knowledge, and prevention strategies: a population-based survey of individuals with heartburn. Arch Intern Med. 1999;159:1592-1598.

3 Profiel van consumenten in nood. When the South rises again, it’s probably just gas: a light-hearted look at heavy stomachs. Progressive Grocer 1995;98-99.

sup>4 Data on file. AstraZeneca LP.

5 Prilosec OTC . Cincinnati, Ohio: Procter & Gamble; 2015.

6 Massoomi F, Savage J, Destache CJ. Omeprazole: a comprehensive review. Pharmacotherapy 1993;13:46-59.

7 Prilosec . Wilmington, Del: AstraZeneca LP; 2015.

8 Lindberg P, Brändström A, Wallmark B, et al. Omeprazole: the first proton pump inhibitor. Med Res Rev. 1990;10:1-54.

9 Lind T, Cederberg C, Axelson M, et al. Langdurig zuurremmend effect van verschillende dagelijkse doses omeprazol 24 uur na dosering. Scand J Gastroenterol. 1986;21(suppl 118):137-138.

10 Losec . Auckland, Nieuw-Zeeland: AstraZeneca Limited; 2015.

11De rol van protonpompremmers op vroege blootstelling aan mycofenolzuur bij niertransplantatie: bewijs uit de CLEAR-studie. Kiberd BA, Wrobel M, Danavino R, et al. Ther Drug Monit. 2011 Feb; 33(1):120-3; Protonpompremmers verminderen de blootstelling aan mycofenolaat bij ontvangers van harttransplantaties – een prospectieve case-gecontroleerde studie. Kofler S, Shvets N, Bigdeli AK, et al. Amer J. Transplant. 2009 Jul; 9(7):1650-6. Epub 2009 June 10.