Humaan choriongonadotrofine
Het meest bestudeerde hormoonproduct van de trofoblasten is hCG. Tijdens de zwangerschap is dit glycoproteïne van cruciaal belang omdat het het corpus luteum redt van involutie, en dit houdt de progesteron secretie door de ovariële granulosa cellen in stand. Het nut van dit glycoproteïne als diagnostische marker van zwangerschap vloeit voort uit het feit dat het een van de vroegst afgescheiden producten van de conceptus kan zijn. Tijdens de zwangerschap bereikt de placentale produktie van hCG haar hoogtepunt tussen de achtste en de tiende week van de zwangerschap, en heeft de neiging zich op een lager niveau te stabiliseren gedurende de rest van de zwangerschap.
De enige functie van hCG waarvan met zekerheid bekend is, is de ondersteuning van het corpus luteum (CL), waarbij het LH vervangt op ongeveer de achtste dag na de ovulatie, 1 dag na de implantatie, wanneer b-hCG voor het eerst in het bloed van de moeder kan worden gedetecteerd. In het 8-cellig stadium is hCG in het embryo aangetoond met moleculair-biologische technieken.
Implantatie vindt 5-6 dagen na de ovulatie plaats en hCG moet tegen 10 dagen na de ovulatie (4 dagen na de ovulatie) verschijnen om het corpus luteum te redden. Blastocyst moet zich dus in een smal tijdsinterval innestelen. De hCG-stimulatie van CL heeft een dagelijkse secretie van 25 mg P en 0,5 mg E2. De genexpressie van hCG is aanwezig in zowel het cytotrophoblast als het syncytiotrophoblast, maar het wordt hoofdzakelijk gesynthetiseerd in het syncytiotrophoblast. De maternale circulerende hCG-concentratie is ongeveer 100 IE/L op het tijdstip van de verwachte maar gemiste menstruatie. Een maximaal niveau van ongeveer 100.000 IU/L in de maternale circulatie wordt bereikt bij 8-10 weken zwangerschap. Er zijn twee klinische aandoeningen waarbij bloed-hCG-titers bijzonder nuttig zijn: Trofoblastische ziekte en buitenbaarmoederlijke zwangerschappen. Trofoblastische ziekte onderscheidt zich door zeer hoge b-hCG-spiegels (3-100 keer hoger dan bij een normale zwangerschap). Ectopische productie van a- en b-hCG door niet-trofoblastische tumoren is zeldzaam, maar komt wel voor.
Het humaan placentaal lactogeen (hPL) wordt voornamelijk in de maternale circulatie uitgescheiden, de meeste van zijn functies treden op op werkingsplaatsen in maternale weefsels. Humaan placentaal lactogeen wordt verantwoordelijk geacht voor de duidelijke stijging van de insuline-achtige groeifactor-1 (IGF-1) concentraties in het moederlijke plasma naarmate de zwangerschap het einde nadert. Humaan placentaal lactogeen oefent metabole effecten uit tijdens de zwangerschap, via IGF-I. Het wordt geassocieerd met insulineresistentie, verhoogt de insulinesecretie die de lipolyse stimuleert, verhoogt de circulerende vrije vetzuren en remt de gluconeogenese; in feite antagoniseert het de insulinewerking, induceert het glucose-intolerantie, evenals lipolyse en proteolyse in het maternale systeem. Vandaar dat de rol van universele screening op abnormale bloedsuikerspiegel in het begin van het derde trimester in de klinische praktijk wordt benadrukt.
In de foetus worden calciumconcentraties gereguleerd door de verplaatsing van calcium, via de placenta, vanuit het maternale compartiment. Om de groei van het foetale bot in stand te houden, ondergaat het maternale compartiment aanpassingen die zorgen voor een netto overdracht van voldoende calcium naar de foetus. Veranderingen in het maternale compartiment die calciumaccumulatie mogelijk maken, zijn onder meer een toename van de voedselinname van de moeder, een toename van de D3-spiegel van de moeder en een toename van de bijschildklierhormoonspiegel.
Progesteron-supplement tijdens de zwangerschap: An immunologic therapy
Er zijn verschillende studies om de instandhouding van de zwangerschap door progesteron te begrijpen. Van progesteron is aangetoond dat het de door Th2-cellen geproduceerde cytokinen verhoogt, die de door Th1-cellen geproduceerde cytokinen overheersen, wat resulteert in de instandhouding van de zwangerschap. Th2-cellen zijn dominant in de decidua tijdens de vroege zwangerschap bij de mens. De van Th2 afkomstige cytokines, IL-4 en IL-6, induceren het vrijkomen van hCG uit trofoblasten en het hCG stimuleert de productie van progesteron door het corpus luteum tijdens de zwangerschap. Van progesteron is aangetoond dat het de secretie van Th2 stimuleert en de secretie van Th1 cytokines vermindert. Zo wordt de instandhouding van de zwangerschap toegeschreven aan het Th2-type cytokine. Deze rol in de controle van het immuunsysteem en het endocriene systeem die de functie van de trofoblasten op de implantatieplaats bevordert, lijkt interessant.4 Het gebruik van progestageen bij dreigende abortus is controversieel.5
Progesteron bij recidiverende miskraam
Progestageen wordt al enkele jaren gebruikt, nog voordat er kennis was over de immunomodulerende eigenschappen van progesteron. Sindsdien zijn studies van verschillende kwaliteit uitgevoerd om de voordelen van progestageen-suppletie bij getroffen vrouwen aan te tonen. In een studie bij 146 vrouwen met licht of matig vaginaal bloedverlies tijdens het eerste trimester van de zwangerschap werd gerandomiseerd naar orale toediening van dydrogesteron (10 mg b.i.d.) (n=86) of geen behandeling (n=60). Dydrogesteron werd toegediend tot 1 week nadat de bloeding was gestopt. De incidentie van miskraam was significant lager in de dydrogesteron groep dan in de onbehandelde groep (17,5% vs. 25%; P<0,05).6 De meerderheid van de geciteerde klinische studies toonden een trend naar betere zwangerschappen en verhoogde levend geboortecijfers in de progestageen behandelingsgroep, maar helaas hadden veel studies een slechte opzet en methodische tekortkomingen.7 Verschillende studies hebben aangetoond dat ondersteunende zorg in de vroege zwangerschap geassocieerd is met een significant gunstig effect op het zwangerschapsresultaat. Vrouwen met anderszins onverklaard recidiverend zwangerschapsverlies moeten worden geadviseerd over de mogelijkheid van een succesvolle zwangerschap zonder enige behandeling behalve ondersteunende therapie zoals foliumzuur of vitaminesuppletie.7,8 Progestageen wordt in verschillende formuleringen toegediend, maar over het algemeen wordt het exclusieve gebruik van progestageen zonder (anti-)androgene of (anti-)oestrogene werking aanbevolen. Progestogeensuppletie is verkrijgbaar als vaginale zetpillen (0,4 g/dag, bij voorkeur ’s avonds omdat natuurlijk progesteron vermoeidheid kan veroorzaken), intramusculaire injectie (250 mg hydroxyprogesteron per week) of orale inname (bijvoorbeeld 10 mg dydrogesteron, het stereo-isomeer van natuurlijk progesteron.9
Progesteronsuppletie na geassisteerde voortplantingstechnologie
Het gebruik van de progesteronsuppletie bij ART-cycli heeft meer duidelijkheid.10 De duur van progesteronsuppletie na voortplantingstechnologie (ART) is onderzocht in een retrospectief cohortonderzoek. Eén groep kreeg progesteronsuppletie gedurende het eerste trimester van de zwangerschap (eerste trimesterprotocol) tot 12 weken en bij de tweede groep werd de progesteron stopgezet na een positieve bèta-hCG-test 2 weken na de bevruchting (luteaal protocol). Een vergelijkbaar percentage klinische zwangerschappen trad op bij 7 weken (81,8% luteaal protocol vs. 85,8% eerste trimester protocol) en voor levendgeboortecijfers (76,8% luteaal protocol vs. 75,0% eerste trimester protocol). Er was een trend naar een hoger percentage zwangerschapsverlies na 7 weken in de groep met het eerste trimester protocol (15,5% vs. 4,4%), wat erop wijst dat progesteronsuppletie in het eerste trimester de vroege zwangerschap tot 7 weken kan ondersteunen door miskraam uit te stellen, maar het geboortecijfer niet verbetert. Er zijn gerandomiseerde trials die het routinematige gebruik van luteale ondersteuning ondersteunen in ART-cycli waarbij GnRH-agonisten of -antagonisten worden gebruikt. Negenenvijftig studies werden opgenomen in een review om de ondersteuning van de luteale fase met hCG te evalueren in vergelijking met placebo of geen behandeling, in termen van verhoogde doorgaande zwangerschapspercentages. Ondersteuning van de luteale fase met hCG of progesteron na geassisteerde voortplanting resulteert in een verhoogd zwangerschapspercentage. HCG geeft geen betere resultaten dan progesteron, en wordt geassocieerd met een groter risico op OHSS bij gebruik met GnRHa. De optimale toedieningsweg voor progesteron is nog niet vastgesteld.11 Uit een review bleek een significant effect ten gunste van progesteron voor ondersteuning van de luteale fase, waarbij synthetisch progesteron de voorkeur kreeg boven gemicroniseerd progesteron.12
Preventie van recidiverende vroeggeboorte door 17 alfa-hydroxyprogesteron caproaat
Vroeggeboorte moet worden voorzien en voorkomen om de perinatale morbiditeit en mortaliteit te verlagen. Vrouwen die eerder een spontane vroeggeboorte hebben gehad, lopen een sterk verhoogd risico op vroeggeboorte bij volgende zwangerschappen. De resultaten van verscheidene kleine onderzoeken hebben erop gewezen dat 17 alfa-hydroxyprogesteron caproaat (17P) het risico van vroeggeboorte kan verminderen. Er werd een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek gedaan bij zwangere vrouwen met een gedocumenteerde voorgeschiedenis van spontane vroeggeboorte.13 In totaal werden 19 klinische centra voor het onderzoek gekozen en zwangere vrouwen met een zwangerschapsduur van 16 tot 20 weken werden geïncludeerd; zij werden door een centraal datacentrum willekeurig, in een verhouding van 2:1, toegewezen aan ofwel wekelijkse injecties met 250 mg 17P ofwel wekelijkse injecties met een inerte olie placebo; de injecties werden voortgezet tot de bevalling of tot 36 weken zwangerschapsduur. Behandeling met 17P verminderde het risico van bevalling bij minder dan 37 weken zwangerschap aanzienlijk; dit was 36,3 procent in de progesterongroep versus 54,9 procent in de placebogroep; het relatieve risico van bevalling bij minder dan 35 weken zwangerschap was 20,6 procent versus 30,7 procent; en bevalling bij minder dan 32 weken zwangerschap was 11,4 procent versus 19,6 procent. De incidentie van necrotiserende enterocolitis en intraventriculaire bloeding bij zuigelingen van vrouwen die met 17P werden behandeld, was aanzienlijk lager dan bij vrouwen die extra zuurstof nodig hadden. De studie concludeerde dan ook dat wekelijkse injecties met 17P resulteerden in een aanzienlijke vermindering van het aantal terugkerende vroeggeboorten bij vrouwen met een bijzonder hoog risico op vroeggeboorte en de kans op verscheidene complicaties bij hun baby’s verminderden. Een dubbelblind gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek meldde een lager percentage vroeggeboorten bij het gebruik van ofwel intramusculair 17 alpha-hydroxyprogesteron caproaat (17P) ofwel intravaginale gemicroniseerde progesteron zetpillen bij vrouwen met een risico op vroeggeboorte.14 De halfwaardetijd van 17P werd geschat op ongeveer 7,8 dagen. De toedieningsweg speelt een belangrijke rol in het veiligheids- en werkzaamheidsprofiel van het geneesmiddel. Oraal progesteron is niet gebruikt voor de preventie van premature arbeid vanwege het first-pass levermetabolisme, het gebrek aan gegevens over de werkzaamheid, het hoge bijwerkingenprofiel en de extreme variabiliteit in plasmaconcentraties. Vaginale toediening van progesteron vermijdt first-pass levermetabolisme en wordt geassocieerd met snelle absorptie, hoge biologische beschikbaarheid en lokale endometriale effecten.15 Vaginale route biedt geen lokale pijn en weinig bijwerkingen, het wordt geassocieerd met variabele bloedconcentraties.16 Om de werkzaamheid van progesteron voor onderhoudstolytische therapie na dreigende premature arbeid te bestuderen werd een gerandomiseerde gecontroleerde trial uitgevoerd.17 De studie werd uitgevoerd bij 70 vrouwen die zich presenteerden met symptomen van dreigende vroeggeboorte, die na stilstand van de baarmoederactiviteit werden gerandomiseerd naar progesterontherapie of geen behandeling en het doel van deze studie was om te bepalen of suppletie van vaginaal progesteron na het remmen van vroeggeboorte geassocieerd is met een verhoogde latentietijd en een verminderd terugkomen van vroeggeboorte. De behandelgroep kreeg dagelijks een progesteron zetpil (400 mg) tot aan de bevalling en de controlegroep kreeg geen behandeling. De studie concludeerde dat het gebruik van vaginale progesteron zetpil na succesvolle parenterale tocolyse geassocieerd was met een langere latentietijd voorafgaand aan de bevalling, maar dat het niet de incidentie van heropname wegens vroeggeboorte verminderde. Dydrogesteronsuppletie bij vrouwen met dreigende vroeggeboorte had een effect op het cytokineprofiel, het hormoonprofiel en de progesteron-geïnduceerde blokkeringsfactor.18
Een studie bij drieëntachtig vrouwen met symptomen van dreigende vroeggeboorte werden ofwel gerandomiseerd naar studiegroepen die een tocolytische behandeling kregen gecombineerd met intravaginaal gemicroniseerd natuurlijk progesteron (200 mg per dag) of naar een controlegroep die alleen tocolyse kreeg. Behandeling met gemicroniseerd natuurlijk progesteron resulteerde in een verlengde latentietijd van 32,1±17,8 versus 21,2±16,3 dagen in de controlegroep en zwaardere geboortegewichten van 2.982,8±697,8 g versus 2.585,3±746,6 g.19
Estradiolsuppletie tijdens de luteale fase van in-vitrofertilisatiecycli
Een prospectieve gerandomiseerde studie werd uitgevoerd om de optimale dosering van estradiol (E2) voor de ondersteuning van de luteale fase te vinden door toevoeging van verschillende doses E2 aan progesteron (P) ondersteuning van de luteale fase bij patiënten die lange GnRH-agonistische in-vitrofertilisatiebehandelingen (IVF) ondergingen.20 Tweehonderdvijfentachtig vrouwen die een IVF-behandeling ondergingen met een lang GnRH-agonistenprotocol werden prospectief gerandomiseerd in drie groepen. Groep 1 (n=95) kreeg P en 2 mg E2, groep 2 (n=95) kreeg P en 4 mg E2 en groep 3 (n=95) kreeg P en 6 mg E2 als luteale fase ondersteuning. Het primaire resultaat was het klinische zwangerschapspercentage (PR). De secundaire variabelen van belang waren het implantatiepercentage (IR), miskraampercentage en meervoudige PR. Het klinische PR was respectievelijk 31,6%, 40% en 32% in de groepen 1, 2 en 3 en de verschillen tussen de groepen waren niet statistisch significant. Het miskraampercentage was echter significant lager in groep 2 (2,6%) dan in groep 1 (20%), maar was niet significant lager dan in groep 3 (9,6%). De studie concludeerde dat het in de luteale fase toevoegen van 2, 4 of 6 mg oraal E2 aan P geen statistisch verschil oplevert wat betreft het zwangerschapspercentage. Er werd echter een significant hoger miskraampercentage gevonden wanneer 2 mg E2 werd gebruikt. Daarom kan in de ondersteuning van de luteale fase 4 mg oraal oestradiol naast progesteron worden overwogen om het miskraampercentage te verlagen. Er is nog meer onderzoek nodig naar de identificatie van de risicogroep, de optimale zwangerschapsduur bij aanvang, de wijze van toediening, de dosis progesteron en de veiligheid op lange termijn.
Thyroïde stoornissen
Dit heeft een grote invloed op de vruchtbaarheid. Sex hormone-binding globulin (SHBG) is veranderd bij hyperthyreoïdie en hypothyreoïdie. Het verandert ook de serumspiegels van prolactine, gonadotropine-releasing hormoon, en geslachtssteroïden. Het kan ook een direct effect hebben op de eicellen, omdat bekend is dat specifieke bindingsplaatsen voor thyroxine worden gevonden op eicellen van muizen en mensen. Er is ook een verband tussen schildklierdisfunctie bij vrouwen en morbiditeit en uitkomst bij zwangerschap. Bij mannen veroorzaakt hyperthyreoïdie een vermindering van de beweeglijkheid van het sperma. Het aantal morfologisch abnormale zaadcellen neemt toe bij hypothyreoïdie. Gebleken is dat wanneer de euthyreoïdie is hersteld, beide afwijkingen verbeteren of normaliseren. Bij vrouwen zijn de veranderingen in de vruchtbaarheid als gevolg van schildklieraandoeningen complexer. Hyper- en hypothyreoïdie zijn de belangrijkste schildklieraandoeningen die een ongunstig effect hebben op de voortplanting bij vrouwen en menstruatiestoornissen veroorzaken – voornamelijk hypomenorroe en polymenorroe bij hyperthyreoïdie, en oligomenorroe bij hypothyreoïdie. Alle factoren kunnen in verband worden gebracht met de veranderingen in de stofwisselingsroute. Adequate niveaus van circulerende schildklierhormonen zijn van primair belang voor een normale reproductieve functie.21
Gecontroleerde ovariële hyperstimulatie leidt tot een toename van oestradiol, wat op zijn beurt een nadelig effect kan hebben op schildklierhormonen en TSH. Hyperstimulatie van de eierstokken kan ernstig worden wanneer er sprake is van auto-immuun schildklieraandoeningen, afhankelijk van reeds bestaande schildklierafwijkingen. Auto-immuun schildklieraandoeningen komen voor bij 5-20% van de niet-geselecteerde zwangere vrouwen. Geïsoleerde hypothyroxinemie is beschreven bij ongeveer 2% van de zwangerschappen, zonder verhoging van het serum TSH en in afwezigheid van auto-antilichamen tegen de schildklier. Er is een verband met een verhoogde kans op spontane abortus, premature bevalling en/of laag geboortegewicht, foetale nood tijdens de bevalling, en misschien zwangerschap-geïnduceerde hypertensie en placenta-abruptie bij openlijke hypothyroïdie. Alle antithyroïdica passeren de placenta en kunnen mogelijk de schildklierfunctie van de foetus beïnvloeden.22
Thyroïde stoornissen komen vaak voor bij vrouwen tijdens de zwangerschap. Indien onbehandeld, worden zowel hypothyreoïdie als hyperthyreoïdie geassocieerd met nadelige gevolgen voor de zwangerschap en de foetale resultaten. Het is belangrijk om deze aandoeningen correct te identificeren en ze op de juiste manier te behandelen om zwangerschapsgerelateerde complicaties te voorkomen. De aangewezen behandeling is levothyroxine voor hypothyroïdie, en thioamiden zijn de behandeling bij uitstek voor hyperthyroïdie; thyreoïdectomie kan in bepaalde gevallen aangewezen zijn.23,24 Een Cochrane-review van drie RCT’s waarbij 314 vrouwen betrokken waren, toonde in één trial met 115 vrouwen aan dat behandeling met levothyroxine voor zwangere euthyroïde vrouwen met schildklierperoxidase-antilichamen geen vermindering van pre-eclampsie gaf, maar wel een significante vermindering van vroeggeboorte met 72%. Eén onderzoek met 30 hypothyroïde vrouwen vergeleek levothyroxinedoses, maar rapporteerde alleen biochemische uitkomsten. Een onderzoek met 169 vrouwen vergeleek het spoorelement selenomethionine (selenium) met placebo en er werden geen significante verschillen gezien voor pre-eclampsie of vroeggeboorte. Geen van de drie studies rapporteerde over neurologische ontwikkelingsachterstand bij kinderen.25