– Voor de behandeling van postmenopauzale symptomen mag alleen met HRT worden begonnen bij symptomen die de kwaliteit van leven nadelig beïnvloeden. In alle gevallen moet ten minste jaarlijks een zorgvuldige afweging van de risico’s en de voordelen worden gemaakt en mag HRT alleen worden voortgezet zolang het voordeel opweegt tegen het risico.
– Het bewijsmateriaal betreffende de risico’s van HRT bij de behandeling van de vervroegde menopauze is beperkt. Door het lage absolute risico bij jongere vrouwen kan de balans tussen baten en risico’s voor deze vrouwen echter gunstiger uitvallen dan bij oudere vrouwen.
Medisch onderzoek/follow-up
Voordat met HRT wordt begonnen of hervat, moet een volledige persoonlijke en familiaire medische anamnese worden afgenomen. Aan de hand hiervan en van de contra-indicaties en waarschuwingen voor het gebruik moet het lichamelijk onderzoek (inclusief het bekken- en borstonderzoek) worden uitgevoerd. Tijdens de behandeling worden periodieke controles aanbevolen met een frequentie en een aard die op de individuele vrouw zijn afgestemd. Vrouwen moeten worden geadviseerd welke veranderingen in hun borsten aan hun arts of verpleegkundige moeten worden gemeld (zie “Borstkanker” hieronder). Onderzoeken, met inbegrip van mammografie, moeten worden uitgevoerd in overeenstemming met de thans aanvaarde screeningpraktijken, aangepast aan de klinische behoeften van de individuele vrouw.
In geval van vaginale infecties dienen deze behandeld te worden voordat met de behandeling met Ovestin Crème wordt begonnen.
Gezondheden die toezicht behoeven
– Indien een van de volgende aandoeningen aanwezig is, zich eerder heeft voorgedaan en/of verergerd is tijdens de zwangerschap of eerdere hormoonbehandeling, moet de patiënte nauwlettend in de gaten worden gehouden. Er moet rekening mee worden gehouden dat deze aandoeningen kunnen terugkomen of verergeren tijdens de behandeling met Ovestin Crème, in het bijzonder:
– Leiomyomen (baarmoedermibromen) of endometriose
– Een voorgeschiedenis van, of risicofactoren voor, trombo-embolische aandoeningen (zie hieronder)
– Risicofactoren voor oestrogeenafhankelijke tumoren, bijv.b.v. 1e graad erfelijkheid voor borstkanker
– Hypertensie
– Leveraandoeningen (b.v. leveradenoom)
– Diabetes mellitus met of zonder vasculaire betrokkenheid
– Cholelithiasis
– Migraine of (ernstige) hoofdpijn
– Systemische lupus erythematosus.
– Een voorgeschiedenis van endometriumhyperplasie (zie hieronder)
– Epilepsie
– Astma
– Otosclerose
Redenen voor onmiddellijk staken van de therapie:
De therapie moet worden gestaakt als een contra-indicatie wordt ontdekt en in de volgende situaties:
– Geelzucht of verslechtering van de leverfunctie
– Significante verhoging van de bloeddruk
– Nieuw begin van migraineachtige hoofdpijn
– Zwangerschap
Endometriumhyperplasie
– Bij vrouwen met een intacte baarmoeder is het risico op endometriumhyperplasie en -carcinoom verhoogd wanneer systemische oestrogenen gedurende langere tijd alleen worden toegediend.
– Voor Ovestin vaginale crème en pessaria blijft de systemische blootstelling van estriol dicht bij het normale postmenopauzale bereik bij een tweemaal wekelijkse toediening, het wordt niet aanbevolen om een progestageen toe te voegen.
– De endometriale veiligheid van langdurig (meer dan een jaar) of herhaald gebruik van lokale vaginaal toegediende oestrogenen is onzeker. Daarom moet de behandeling bij herhaling ten minste jaarlijks worden geëvalueerd.
– Niet-onderdrukte oestrogeenstimulatie kan leiden tot premaligne transformatie in de resthaarden van endometriose. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van dit middel bij vrouwen die een hysterectomie vanwege endometriose hebben ondergaan, vooral als bekend is dat zij residuele endometriose hebben.
– Als op enig moment tijdens de therapie bloedingen of spotting optreden, moet de reden daarvan worden onderzocht, wat een endometriale biopsie kan omvatten om endometriale maligniteit uit te sluiten.
– Ter voorkoming van endometriale stimulatie mag de dagelijkse dosis niet hoger zijn dan 1 toepassing (0,5 mg estriol) en mag deze maximale dosis niet langer dan enkele weken (maximaal 4 weken) worden gebruikt. Eén epidemiologische studie heeft aangetoond dat langdurige behandeling met lage doses oraal oestriol, maar niet met vaginaal oestriol, het risico op endometriumkanker kan verhogen. Dit risico nam toe met de duur van de behandeling en verdween binnen een jaar na beëindiging van de behandeling. Het verhoogde risico betrof vooral minder invasieve en sterk gedifferentieerde tumoren.
De volgende risico’s zijn in verband gebracht met systemische HRT en gelden in mindere mate voor Ovestin vaginale crème en pessaria waarvan de systemische blootstelling aan oestriol binnen het normale postmenopauzale bereik blijft bij een tweemaal wekelijkse toediening. Zij moeten echter worden overwogen bij langdurig of herhaald gebruik van dit product.
Borstkanker
Epidemiologisch bewijs uit een grote meta-analyse suggereert geen verhoging van het risico op borstkanker bij vrouwen zonder voorgeschiedenis van borstkanker die lage doses vaginaal toegediende oestrogenen gebruiken. Het is onbekend of lage dosis vaginaal toegepaste oestrogenen een recidief van borstkanker stimuleren.
HRT, vooral oestrogeen-progestageen gecombineerde behandeling, verhoogt de dichtheid van mammografische beelden wat een nadelige invloed kan hebben op de radiologische detectie van borstkanker. Klinische studies meldden dat de kans op het ontwikkelen van een verhoogde mammografische dichtheid lager was bij proefpersonen die met estriol werden behandeld dan bij proefpersonen die met andere oestrogenen werden behandeld.
Het is onbekend of Ovestin hetzelfde risico inhoudt. In een aantal op populatie gebaseerde case-control studies bleek estriol niet geassocieerd te zijn met een verhoogd risico op borstkanker, in tegenstelling tot andere oestrogenen. De klinische implicaties van deze bevindingen zijn echter nog onbekend. Daarom is het belangrijk dat het risico van de diagnose borstkanker met de patiënt wordt besproken en wordt afgewogen tegen de bekende voordelen van HRT.
Ovariële kanker
Ovariële kanker is veel zeldzamer dan borstkanker.
Epidemiologisch bewijs uit een grote meta-analyse suggereert een licht verhoogd risico bij vrouwen die oestrogeen-only systemische HRT gebruiken, dat binnen 5 jaar na gebruik duidelijk wordt en na verloop van tijd afneemt na het stoppen.
Veneuze trombo-embolie
– Systemische HRT is geassocieerd met een hoger relatief risico op het ontwikkelen van veneuze trombo-embolie (VTE), d.w.z. diep-veneuze trombose of longembolie. Het optreden van een dergelijke gebeurtenis is waarschijnlijker in het eerste jaar van HRT dan later.
– Patiënten met bekende trombofiele toestanden hebben een verhoogd risico op VTE en HRT kan dit risico nog vergroten. HRT is daarom gecontra-indiceerd bij deze patiënten (zie rubriek 4.3).
– Algemeen erkende risicofactoren voor VTE zijn een persoonlijke voorgeschiedenis of familiegeschiedenis, ernstige zwaarlijvigheid (BMI > 30 kg/m2) en systemische lupus erythematosus (SLE). Er bestaat geen consensus over de mogelijke rol van spataderen bij VTE.
– Zoals bij alle postoperatieve patiënten moeten profylactische maatregelen worden overwogen om VTE na een operatie te voorkomen. Als na een electieve operatie langdurige immobilisatie moet volgen, wordt aangeraden 4 tot 6 weken eerder tijdelijk te stoppen met HRT. De behandeling mag pas worden hervat als de vrouw volledig is gemobiliseerd.
– Bij vrouwen zonder persoonlijke voorgeschiedenis van VTE maar met een eerstegraads familielid met een voorgeschiedenis van trombose op jonge leeftijd, kan screening worden aangeboden na zorgvuldige counseling over de beperkingen ervan (slechts een deel van de trombofiele afwijkingen wordt door screening opgespoord). Als een trombofiele afwijking wordt geïdentificeerd die segregeert met trombose bij familieleden of als de afwijking ‘ernstig’ is (b.v. antitrombine-, proteïne S-, of proteïne C-deficiënties of een combinatie van afwijkingen) is HRT gecontra-indiceerd.
– Vrouwen die al chronisch met anticoagulantia worden behandeld, moeten zorgvuldig de voordelen/risico’s van het gebruik van HRT afwegen.
– Als zich na het begin van de therapie VTE ontwikkelt, moet het medicijn worden gestaakt. Patiënten moet worden verteld onmiddellijk contact op te nemen met hun arts wanneer zij zich bewust zijn van een potentieel trombo-embool symptoom (bijvoorbeeld pijnlijke zwelling van een been, plotselinge pijn in de borst, dyspneu).
Coronaire vaatziekten (CAD)
Oestrogeen-only
Randomized controlled data found no increased risk of CAD in hysterectomized women using systemic oestrogen-only therapy.
Ischemic stroke
Systemic oestrogen-only therapy are associated with an up to 1.5-fold increase in risk of ischemic stroke. Het relatieve risico verandert niet met de leeftijd of de tijd sinds de menopauze. Aangezien het basisrisico op beroerte echter sterk leeftijdsafhankelijk is, zal het totale risico op beroerte bij vrouwen die HRT gebruiken toenemen met de leeftijd (zie rubriek 4.8).
Andere aandoeningen
– Oestrogenen kunnen vochtretentie veroorzaken, en daarom moeten patiënten met hart- of nierdisfunctie zorgvuldig worden geobserveerd. Patiënten met terminale nierinsufficiëntie moeten nauwlettend in de gaten worden gehouden, omdat verwacht wordt dat het niveau van circulerende werkzame bestanddelen in Ovestin Crème verhoogd is.
– Vrouwen met reeds bestaande hypertriglyceridemie moeten nauwlettend in de gaten worden gehouden tijdens oestrogeenvervanging of hormoonvervangingstherapie, omdat zeldzame gevallen van grote verhogingen van plasmatriglyceriden leidend tot pancreatitis zijn gemeld met oestrogeentherapie bij deze aandoening.
– Oestrogenen verhogen het schildklierbindend globuline (TBG), wat leidt tot een verhoogd circulerend totaal schildklierhormoon, zoals gemeten door eiwitgebonden jodium (PBI), T4-spiegels (door kolom of door radio-immunoassay) of T3-spiegels (door radio-immunoassay). De T3-harsopname is gedaald, wat het verhoogde TBG weerspiegelt. De vrije T4- en vrije T3-concentraties zijn onveranderd. Andere bindende proteïnen kunnen in serum verhoogd zijn, namelijk corticoïd bindend globuline (CBG) en sex-hormoon bindend globuline (SHBG), wat leidt tot verhoogde circulerende corticosteroïden en sex-steroïden, respectievelijk. De vrije of biologisch actieve hormoonconcentraties zijn onveranderd. Andere plasma-eiwitten kunnen verhoogd zijn (angiotensinogeen/reninesubstraat, alfa-I-antitrypsine, ceruloplasmine).
– HRT-gebruik verbetert de cognitieve functie niet. Er zijn aanwijzingen voor een verhoogd risico op waarschijnlijke dementie bij vrouwen die na hun 65e jaar continu gecombineerde of oestrogeen-only HRT beginnen te gebruiken.
– Ovestine crème bevat cetylalcohol en stearylalcohol. Dit kan lokale huidreacties veroorzaken (bijv. contactdermatitis).
Gelijktijdig gebruik van Hepatitis C-medicijnen
– Tijdens klinische onderzoeken met het combinatiemedicijnregime ombitasvir hydrate/paritaprevir hydrate/ritonavir met of zonder dasabuvir, kwamen ALT-stijgingen tot meer dan 5 maal de bovengrens van normaal (ULN) significant vaker voor bij vrouwelijke proefpersonen die ethinyloestradiol-bevattende medicatie gebruikten. Vrouwen die andere oestrogenen dan ethinyloestradiol gebruikten, zoals oestradiol, oestriol en geconjugeerde oestrogenen, hadden een vergelijkbare ALT-verhoging als vrouwen die geen oestrogenen gebruikten; vanwege het beperkte aantal proefpersonen dat deze andere oestrogenen gebruikte, is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening met het combinatiegeneesmiddel ombitasvirhydraat/paritaprevirhydraat/ritonavir met of zonder dasabuvir. (Zie rubriek 4.5.)
.