Monurol

CLINISCHE FARMACOLOGIE

Absorptie

Fosfomycine tromethamine wordt na orale toediening snel geabsorbeerd en omgezet in het vrije zuur, fosfomycine. De absolute orale biologische beschikbaarheid onder nuchtere omstandigheden is 37%.Na een enkele dosis van 3 gram MONUROL was de gemiddelde (± 1 SD) bereikte maximale serumconcentratie (Cmax) 26,1 (± 9,1) mcg/mL binnen 2 uur. De orale biologische beschikbaarheid van fosfomycine is gereduceerd tot 30% onder voedingsomstandigheden. Na één orale dosis van 3 gram MONUROL bij een vetrijke maaltijd bedroeg de gemiddelde bereikte Cmax 17,6 (± 4,4) mcg/mL binnen 4 uur.

Cimetidine heeft geen invloed op de farmacokinetiek van fosfomycine bij gelijktijdige toediening met MONUROL.Metoclopramide verlaagt de serumconcentraties en de urinaire excretie van fosfomycine bij gelijktijdige toediening met MONUROL. (Zie DRUGINTERACTIES.)

Distributie

Het gemiddelde schijnbare verdelingsvolume in de stationaire toestand (Vss) is 136,1 (±44,1) L na orale toediening van MONUROL. Fosfomycine is niet gebonden aan plasma-eiwitten.

Fosfomycine wordt gedistribueerd naar de nieren, blaaswand, prostaat, en zaadblaasjes. Na een dosis van 50 mg/kg fosfomycine aan patiënten die urologische chirurgie ondergingen voor blaascarcinoom, was de gemiddelde concentratie van fosfomycine in de blaas, genomen op een afstand van de neoplastische plaats, 18,0 mcg per gram weefsel 3 uur na toediening. Van fosfomycine is aangetoond dat het de placentabarrière passeert bij dieren en mensen.

Excretie

Fosfomycine wordt zowel in de urine als in de feces gescheiden uitgescheiden. Na orale toediening van MONUROL bedroeg de gemiddelde totale lichaamsklaring (CLTB) en de gemiddelde renale klaring (CLR) vanosfomycine respectievelijk 16,9 (± 3,5) L/uur en 6,3 (± 1,7) L/uur.Ongeveer 38% van een dosis van 3 gram MONUROL wordt uit de urine teruggewonnen, en 18% wordt uit de feces teruggewonnen. Na intraveneuze toediening waren de gemiddelde CLTB en de gemiddelde CLR van fosfomycine respectievelijk 6,1 (±1,0) L/uur en 5,5 (±1,2) L/uur.

Een gemiddelde fosfomycineconcentratie in de urine van 706 (±466) mcg/mL werd bereikt binnen 2-4 uur na een enkele orale dosis van 3 gram MONUROL onder nuchtere omstandigheden. De gemiddelde urineconcentratie van fosfomycine was 10 mcg/mL in monsters die 72-84 uur na een eenmalige orale dosis MONUROL werden afgenomen.

Na een dosis van 3 gram MONUROL, toegediend tijdens een vette maaltijd, werd binnen 6-8 uur een gemiddelde urineconcentratie van 537 (± 252) mcg/mL fosfomycine bereikt. Hoewel de snelheid van de uitscheiding van fosfomycine in de urine onder gevoede omstandigheden werd verlaagd, was de cumulatieve hoeveelheid fosfomycine die in de urine werd uitgescheiden gelijk, 1118 (±201) mg (gevoed) versus 1140 mg (± 238) (nuchter). Verder werden urineconcentraties gelijk aan of hoger dan 100 mcg/mL gehandhaafd voor dezelfde duur, 26 uur, wat erop wijst dat MONUROL kan worden ingenomen zonder rekening te houden met voedsel.

Na orale toediening van MONUROL is de gemiddelde halfwaardetijd voor eliminatie (t½) 5.7 (± 2,8) uur.

Speciale populaties

Geriatrische

Gebaseerd op beperkte gegevens met betrekking tot 24-uurs concentraties van geneesmiddelen in de urine, zijn er geen verschillen waargenomen in de uitscheiding van fosfomycine in de urine bij oudere personen. Doseringsaanpassing is niet nodig bij ouderen.

Geslacht

Er zijn geen genderverschillen in de farmacokinetiek van fosfomycine.

Nierinsufficiëntie

Bij 5 anurische patiënten die hemodialyse ondergingen, was de t½ van fosfomycine tijdens hemodialyse 40 uur. Bij patiënten met een variërende mate van nierinsufficiëntie (creatinine zuiverheden variërend van 54 mL/min tot 7 mL/min), nam de t½ van fosfomycine toe van 11 uur tot 50 uur. Het percentage fosfomycine dat in urine werd teruggewonnen, daalde van 32% tot 11%, wat erop wijst dat nierinsufficiëntie de uitscheiding van fosfomycine aanzienlijk vermindert.

Microbiologie

Fosfomycine (het actieve bestanddeel van fosfomycine-tromethamine) heeft in vitro activiteit tegen een breed spectrum van grampositieve en gramnegatieve aerobe micro-organismen die in verband worden gebracht met ongecompliceerde infecties van de urinewegen. Fosfomycine is bactericide in urine bij therapeutische doses. De bactericide werking van fosfomycine is toe te schrijven aan de inactivering van het enzym enolpyruvyl transferase, waardoor de condensatie van uridinedifosfaat-N-acetylglucosamine met p-enolpyruvaat, een van de eerste stappen in de bacteriële celwandsynthese, onomkeerbaar wordt geblokkeerd. Het vermindert ook de aanhechting van bacteriën aan de cellen van het menselijk lichaam.

Er is in het algemeen geen kruisresistentie tussen fosfomycine en andere klassen van antibacteriële agentia, zoals beta-lactamines en aminoglycosiden.

Fosfomycine is werkzaam gebleken tegen de meeste stammen van de volgende micro-organismen, zowel in vitro als bij klinische infecties, zoals beschreven in de rubriek INDICATIES EN GEBRUIK:

Aërobe Gram-Positieve Micro-organismen

Enterococcus faecalis

Aërobe Gram-Negatieve Micro-organismen

Escherichia coli

De volgende in vitro gegevens zijn beschikbaar, maar hun klinische betekenis is onbekend.

Fosfomycine vertoont in vitro minimale remmingsconcentraties (MIC’s) van 64 mcg/mL of minder tegen de meeste (≥ 90%) stammen van de volgende micro-organismen; de veiligheid en werkzaamheid vanosfomycine bij de behandeling van klinische infecties veroorzaakt door deze micro-organismen zijn echter niet vastgesteld in adequate en goed gecontroleerde klinische trials:

Aërobe Gram-Positieve Micro-organismen

Enterococcus faecium

Aërobe Gram-Negatieve Micro-organismen

Enterococcus faecium

Aërobe Gram-Negatieve Micro-organismen

.Negatieve Micro-organismen

Citrobacter diversus
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneuomoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens

Ongevoeligheidstests

Verdunningstechnieken

Kwantitatieve methoden worden gebruikt om de minimale remmende concentraties (MIC’s) te bepalen. Deze MIC’s geven een schatting van de gevoeligheid van bacteriën voor antimicrobiële verbindingen. Een van die gestandaardiseerde procedures maakt gebruik van een gestandaardiseerde agarverdunningsmethode1 of een equivalent daarvan met gestandaardiseerde inoculumconcentraties en gestandaardiseerde concentraties vanosfomycine-tromethamine (wat het fosfomycinebasisgehalte betreft) poeder, aangevuld met 25 mcg/ml glucose-6-fosfaat. BROEDVERDUNNINGSMETHODEN MOGEN NIET WORDEN GEBRUIKT OM DE GEVOELIGHEID VOOR FOSFOMYCINE TE TESTEN. De verkregen MIC-waarden moeten worden geïnterpreteerd aan de hand van de volgende criteria:

MIC (mcg/mL)	InterDretation
≤ 64	Vatbaar (S)
128	Intermediair (I)
≥ 256	Resistent (R)

Een “vatbaar”-vermelding geeft aan dat de ziekteverwekker waarschijnlijk zal worden geremd door gewoonlijk haalbare concentraties van de antimicrobiële verbinding in de urine. Een resultaat “intermediair” betekent dat het resultaat als onduidelijk moet worden beschouwd en dat de test moet worden herhaald als het micro-organisme niet volledig vatbaar is voor alternatieve, klinisch uitvoerbare geneesmiddelen. Deze categorie biedt een bufferzone die voorkomt dat kleine ongecontroleerde technische factoren grote interpretatieverschillen veroorzaken. Een “resistente” uitslag geeft aan dat het onwaarschijnlijk is dat normaal bereikbare concentraties van de antimicrobiële verbinding in de urine remmend werken en dat een andere therapie moet worden gekozen.

Gestandaardiseerde gevoeligheidstestprocedures vereisen het gebruik van controlemicro-organismen in het laboratorium. Standaardfosfomycine-tromethaminepoeder moet de volgende MIC-waarden opleveren voor agardilutietests in media die 25 mcg/mL glucose-6-fosfaat bevatten. .

Micro-organisme	MIC (mcg/mL)
Enterococcus faecalis ATCC 29212	32-128
Escherichia coli ATCC 25922	0.5-2
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853	2-8
Staphylococcus aureus ATCC 29213	0.5-4

Diffusietechnieken

Quantitatieve methoden die meting van zonediameters vereisen, leveren ook reproduceerbare schattingen op van de gevoeligheid van bacteriën voor antimicrobiële agentia. Eén zo’n gestandaardiseerde procedure2 vereist het gebruik van gestandaardiseerde inoculumconcentraties. Bij deze procedure worden papieren schijven gebruikt die zijn geïmpregneerd met 200 mg fosfomycine en 50 mg glucose-6-fosfaat om de gevoeligheid van micro-organismen voor fosfomycine te testen.

Rapporten van het laboratorium met resultaten van de standaard-enkele-schijf-gevoeligheidstests met schijven die 200-mcg fosfomycine en 50-mcg glucose-6-fosfaat bevatten, moeten volgens de volgende criteria worden geïnterpreteerd:

Zone Diameter (mm)	Interpretatie
≥ 16	Sceptible (S)
13-15	Intermediate (I)
≤ 12	Resistant (R)

Interpretatie dient het best te verlopen zoals hierboven voor resultaten met verdunningstechnieken. De interpretatie omvat de correlatie van de bij de schijftest verkregen diameter met de MIC voor fosfomycine.

Zoals bij de gestandaardiseerde verdunningstechnieken is voor diffusiemethoden het gebruik van laboratorium-controle-micro-organismen vereist, die worden gebruikt om de technische aspecten van de laboratoriumprocedures te controleren.Voor de diffusietechniek zou de 200-mcg fosfomycine-schijf met de 50-mcg glucose-6-fosfaat de volgende zonediameters moeten opleveren bij de laboratorium-kwaliteitscontrolestammen:

Micro-organisme	Zone Diameter (mm)
Escherichia coli ATCC 25922	22-30
Staphylococcus aureus ATCC 25923	25-33

Clinische studies

In gecontroleerde, dubbelblinde studies naar acute cystitis in de Verenigde Staten werd een eenmalige dosis MONUROL vergeleken met drie andere orale antibiotica (zie onderstaande tabel). De onderzoekspopulatie bestond uit patiënten met symptomen en verschijnselen van acute cystitis van minder dan 4 dagen duur, zonder manifestaties van infectie van de bovenste luchtwegen (b.v, flankpijn, rillingen, koorts), geen voorgeschiedenis van recidiverende urineweginfecties (20% van de patiënten in de klinische studies had een eerdere episode van acute cystitis in het voorafgaande jaar), geen bekende structurele afwijkingen, geen klinisch of laboratoriumbewijs van leverdisfunctie, en geen bekende of vermoede CNS-aandoeningen, zoals epilepsie, of andere factoren die zouden kunnen predisponeren voor aanvallen. In deze studies werden de volgende percentages klinisch succes (oplossing van de symptomen) en microbiologische eradicatie verkregen.

REERENCES

1. Nationaal Comité voor Klinische Laboratoriumstandaarden, Methoden voor Verdunning. Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically – Third Edition; Approved Standard NCCLS Document M7-A3, Vol. 13, No. 25 NCCLS, Villanova, PA,December, 1993.

2. Nationaal Comité voor klinische laboratoriumnormen, prestatienorm voor antimicrobiële schotelgevoeligheidstests – Vijfde editie; goedgekeurde norm NCCLS Document M2-A5, Vol. 13, No. 24 NCCLS, Villanova, PA, december, 1993.