Microbiologie

Schimmelinfecties van het zenuwstelsel, neuromycosen genoemd, zijn zeldzaam bij gezonde personen. Bij immuungecompromitteerde of oudere patiënten kunnen neuromycosen echter verwoestend zijn. Verscheidene eukaryote parasieten zijn ook in staat het zenuwstelsel van menselijke gastheren te infecteren. Hoewel relatief zeldzaam, kunnen deze infecties ook levensbedreigend zijn bij immuungecompromitteerde personen. In dit hoofdstuk zullen we eerst neuromycosen bespreken, gevolgd door parasitaire infecties van het zenuwstelsel.

Cryptococcocal Meningitis

Cryptococcus neoformans is een schimmelziekteverwekker die meningitis kan veroorzaken. Deze gist wordt algemeen aangetroffen in de bodem en wordt vooral geassocieerd met duivenuitwerpselen. Hij heeft een dik kapsel dat als een belangrijke virulentiefactor fungeert en klaring door fagocytose verhindert. De meeste gevallen van C. neoformans leiden tot subklinische infecties van de luchtwegen die bij gezonde personen meestal spontaan verdwijnen zonder gevolgen op lange termijn (zie Respiratoire Mycosen). Bij patiënten met een verzwakt immuunsysteem of andere onderliggende ziekten kan de infectie leiden tot hersenvliesontsteking en granuloomvorming in het hersenweefsel. Cryptococcus-antigenen kunnen ook dienen om de celgemedieerde immuniteit en het vertraagd-type overgevoeligheid te remmen.

Figuur 1. Een India-inkt-negatieve kleuring van C. neoformans die de dikke capsules rond de bolvormige gistcellen laat zien. (credit: modificatie van werk van Centers for Disease Control and Prevention)

Cryptococcus kan gemakkelijk in het laboratorium worden gekweekt en geïdentificeerd aan de hand van zijn uitgebreide kapsel (figuur 1). C. neoformans wordt vaak gekweekt uit urinemonsters van patiënten met gedissemineerde infecties.

Een langdurige behandeling met antischimmelmiddelen is nodig om cryptokokkeninfecties te behandelen. Gecombineerde therapie met amfotericine B plus flucytosine gedurende ten minste 10 weken is noodzakelijk. Veel antischimmelmiddelen hebben moeite om de bloed-hersenbarrière te passeren en hebben sterke bijwerkingen die lage doseringen noodzakelijk maken; deze factoren dragen bij aan de lange duur van de behandeling. AIDS-patiënten zijn bijzonder vatbaar voor Cryptococcus-infecties vanwege hun verzwakte immuunsysteem. AIDS-patiënten met cryptococcose kunnen ook worden behandeld met antischimmelmiddelen, maar zij hebben vaak recidieven; levenslange doses fluconazol kunnen nodig zijn om herinfectie te voorkomen.

Amoebische Meningitis

Figuur 2. Vrijlevende amoeben in menselijk hersenweefsel van een patiënt met PAM. (krediet: bewerking van werk van de Centers for Disease Control and Prevention)

Primaire amoebische meningoencefalitis (PAM) wordt veroorzaakt door Naegleria fowleri. Dit amoeboflagellaat komt vrijlevend voor in de bodem en in water. Hij kan drie vormen aannemen: een infectieuze amoebische trofozoiet, een beweeglijke flagellate vorm en een cystevorm in rust. PAM is een zeldzame ziekte die wordt geassocieerd met jonge en verder gezonde personen. Mensen worden gewoonlijk door de amoebe geïnfecteerd tijdens het zwemmen in warm zoet water, zoals rivieren, meren en hete bronnen. De pathogene trofozoïet infecteert de hersenen door eerst via de neus naar de sinussen te gaan; vervolgens gaat hij via de reukzenuwvezels door de submucosale zenuwplexus, dringt de cribriformale plaat binnen en bereikt de subarachnoïdale ruimte. De subarachnoïdale ruimte is sterk gevasculariseerd en is een route voor de verspreiding van trofozoieten naar andere delen van het CZS, waaronder de hersenen (figuur 2). Ontsteking en vernietiging van de grijze stof leiden tot ernstige hoofdpijn en koorts. Binnen enkele dagen treden verwardheid en stuiptrekkingen op, die snel overgaan in toevallen, coma en de dood. De progressie kan zeer snel zijn, en de ziekte wordt vaak niet gediagnosticeerd tot autopsie.

N. fowleri infecties kunnen worden bevestigd door directe observatie van CSF; de amoeben kunnen vaak worden zien bewegen bij het bekijken van een vers CSF nat preparaat door een microscoop. Geflagelleerde vormen kunnen soms ook worden gevonden in CSF. De amoeben kunnen worden gekleurd met verschillende kleurstoffen voor identificatie, waaronder Giemsa-Wright of een gemodificeerde trichroomkleurstof. Detectie van antigenen met indirecte immunofluorescentie, of genetische analyse met PCR, kan worden gebruikt om een initiële diagnose te bevestigen. N. fowleri infecties zijn bijna altijd fataal; slechts 3 van de 138 patiënten met PAM in de Verenigde Staten hebben het overleefd. Een nieuw experimenteel geneesmiddel, miltefosine genaamd, is veelbelovend voor de behandeling van deze infecties. Dit geneesmiddel is een fosfotidylcholinederivaat dat verondersteld wordt de membraanfunctie in N. fowleri te remmen, apoptose teweeg te brengen en een verstoring van lipide-afhankelijke celsignaalroutes te veroorzaken. Wanneer dit middel in een vroeg stadium van de infectie wordt toegediend en gekoppeld wordt aan therapeutische hypothermie (verlaging van de kerntemperatuur van het lichaam om het hersenoedeem te verminderen dat met de infectie gepaard gaat), is het met succes gebruikt voor de behandeling van primaire amoeben-encefalitis.

Granulomateuze amoeben-encefalitis

Acanthamoeba- en Balamuthia-soorten zijn vrij levende amoeben die in veel zoetwaterlichamen worden aangetroffen. Menselijke infecties door deze amoeben zijn zeldzaam. Ze kunnen echter amoebe keratitis veroorzaken bij contactlensdragers (zie Protozoan and Helminthic Infections of the Eyes), gedissemineerde infecties bij immuungecompromitteerde patiënten, en granulomateuze amoebe encephalitis (GAE) in ernstige gevallen. Vergeleken met PAM zijn GAE meestal subacute infecties. Aangenomen wordt dat de microbe binnendringt via de neusbijholten of via huidbeschadigingen. Hij verspreidt zich hematogeen en kan het CZS binnendringen. Daar leiden de infecties tot ontsteking, vorming van laesies en ontwikkeling van typische neurologische symptomen van encefalitis (figuur 3). GAE is bijna altijd fataal.

GAE wordt vaak pas laat in de infectie gediagnosticeerd. De door de infectie veroorzaakte laesies kunnen met CT of MRI worden opgespoord. De levende amoeben kunnen direct worden opgespoord in CSF of weefselbiopten. Serologische tests zijn beschikbaar, maar meestal niet nodig om een juiste diagnose te stellen, aangezien de aanwezigheid van het organisme in liquor definitief is. Sommige antischimmelmiddelen, zoals fluconazol, zijn gebruikt om acanthamoebal infecties te behandelen. Bovendien is een combinatie van miltefosine en voriconazol (een remmer van de ergosterolbiosynthese) onlangs gebruikt om GAE met succes te behandelen. Zelfs met behandeling is het sterftecijfer van patiënten met deze infecties echter hoog.

Figuur 3. (a) Hersenweefsel van een patiënt die is overleden aan granulomateuze amebische encefalitis (GAE) veroorzaakt door Balamuthia mandrillaris. (b) Een close-up van de necrose in het centrum van de hersendoorsnede. (credit a, b: aanpassingen van werk van de Centers for Disease Control and Prevention)

Menselijke Afrikaanse trypanosomiasis

Menselijke Afrikaanse trypanosomiasis (ook bekend als Afrikaanse slaapziekte) is een ernstige ziekte die endemisch is in twee verschillende regio’s in Afrika ten zuiden van de Sahara. Zij wordt veroorzaakt door de door insecten overgebrachte hemoflagellate Trypanosoma brucei. De ondersoort Trypanosoma brucei rhodesiense veroorzaakt Oost-Afrikaanse trypanosomiasis (EAT), en een andere ondersoort, Trypanosoma brucei gambiense, veroorzaakt West-Afrikaanse trypanosomiasis (WAT). Momenteel worden jaarlijks een paar honderd gevallen van EAT gemeld. WAT wordt vaker gemeld en is over het algemeen een meer chronische ziekte. Elk jaar worden ongeveer 7000 tot 10.000 nieuwe gevallen van WAT vastgesteld.

Figuur 4. Trypanosoma brucei, de verwekker van de Afrikaanse slaapziekte, in een bloeduitstrijkje van een mens. (krediet: bewerking van werk van de Centers for Disease Control and Prevention)

T. brucei wordt hoofdzakelijk op de mens overgedragen door de beet van de tseetseevlieg (Glossina spp.). Kort na de beet van een tseetseevlieg vormt zich een chancre op de plaats van infectie. De flagellaten verspreiden zich vervolgens en verplaatsen zich naar de bloedsomloop (figuur 4). Deze systemische infecties leiden tot een golvende koorts, waarbij de symptomen twee tot drie dagen aanhouden met tussenpozen van ongeveer een week. Wanneer de ziekte de laatste fase ingaat, verplaatsen de ziekteverwekkers zich van de lymfevaten naar het CZS. Neurologische symptomen zijn slaperigheid overdag, slapeloosheid en geestelijke aftakeling. Bij EAT verloopt de ziekte in een tijdsbestek van weken tot maanden. Bij WAT daarentegen duurt de ziekte vaak maanden tot jaren.

Hoewel er een sterke immuunrespons tegen de trypanosoom optreedt, is deze niet voldoende om de ziekteverwekker te elimineren. Door antigene variatie kan Trypanosoma zijn oppervlakte-eiwitten veranderen in meer dan 100 serologische typen. Deze variatie leidt tot de golvende vorm van de initiële ziekte. De initiële septikemie die door de infectie wordt veroorzaakt, leidt tot hoge koortsen. Naarmate het immuunsysteem op de infectie reageert, neemt het aantal organismen af en nemen de klinische symptomen af. Een subpopulatie van de ziekteverwekker verandert dan echter zijn antigenen aan het oppervlak door antigenische variatie en onttrekt zich aan de immuunrespons. Deze flagellaten vermenigvuldigen zich snel en veroorzaken een nieuwe uitbraak van de ziekte. Indien onbehandeld, zijn deze infecties gewoonlijk fataal.

Clinische symptomen kunnen worden gebruikt om de vroege tekenen van Afrikaanse trypanosomiasis te herkennen. Deze omvatten de vorming van een chancre op de plaats van infectie en Winterbottom’s sign. Winterbottom’s sign verwijst naar de vergroting van lymfeklieren achter in de nek – vaak een aanwijzing voor een cerebrale infectie. Trypanosoma kan rechtstreeks worden waargenomen in gekleurde monsters zoals bloed, lymfe, liquor en huidbiopten van chancres van patiënten. Antilichamen tegen de parasiet worden gevonden bij de meeste patiënten met acute of chronische ziekte. Serologisch onderzoek wordt over het algemeen niet gebruikt voor de diagnose, omdat de microscopische detectie van de parasiet voldoende is. Een vroege diagnose is belangrijk voor de behandeling. Voordat het zenuwstelsel wordt aangetast, kunnen geneesmiddelen als pentamidine (een remmer van het kernmetabolisme) en suramine (mechanisme onduidelijk) worden gebruikt. Deze geneesmiddelen hebben minder bijwerkingen dan de geneesmiddelen die nodig zijn voor de behandeling van de tweede fase van de ziekte. Zodra de fase van de slaapziekte is begonnen, kunnen hardere geneesmiddelen, waaronder melarsoprol (een arsenicumderivaat) en eflornithine, effectief zijn. Na een succesvolle behandeling moeten de patiënten nog gedurende twee jaar vervolgonderzoeken van hun liquor laten uitvoeren om eventuele terugvallen van de ziekte op te sporen. De meest effectieve manier om deze ziekten te voorkomen is het beheersen van de insecten vector populaties.

Neurotoxoplasmose

Toxoplasma gondii is een alomtegenwoordige intracellulaire parasiet die neonatale infecties kan veroorzaken. Katten zijn de eindgastheer en mensen kunnen besmet raken na het eten van besmet vlees of, wat vaker voorkomt, door het opnemen van oöcysten die in de uitwerpselen van katten worden uitgescheiden (zie Parasitaire infecties van de bloedsomloop en het lymfestelsel). T. gondii komt in de bloedsomloop terecht door tussen de endotheelcellen van de bloedvaten door te dringen. De meeste gevallen van toxoplasmose zijn asymptomatisch. Bij immuungecompromitteerde patiënten zijn neurotoxoplasmose veroorzaakt door T. gondii infecties echter een van de meest voorkomende oorzaken van hersenabcessen. Het organisme kan de bloed-hersenbarrière passeren door de endotheelcellen van de haarvaten in de hersenen te infecteren. De parasiet plant zich in deze cellen voort, een stap die noodzakelijk lijkt te zijn om de hersenen binnen te dringen, en doet vervolgens de endotheelcel lyseren, waardoor de nakomelingen in het hersenweefsel vrijkomen. Dit mechanisme is heel anders dan de methode die het gebruikt om in de eerste plaats in de bloedbaan binnen te dringen.

De hersenlaesies die met neurotoxoplasmose worden geassocieerd, kunnen radiografisch worden gedetecteerd met behulp van MRI of CAT-scans (figuur 5). De diagnose kan worden bevestigd door directe waarneming van het organisme in CSF. RT-PCR-tests kunnen ook worden gebruikt om T. gondii via genetische markers op te sporen.

Figuur 5. Deze Toxoplasma gondii cyste, waargenomen in hersenweefsel van muizen, bevat duizenden inactieve parasieten. (credit: modificatie van werk van USDA)

Behandeling van neurotoxoplasmose veroorzaakt door T. gondii infecties vereist zes weken multi-drug therapie met pyrimethamine, sulfadiazine, en folinezuur. Langdurige onderhoudsdoses zijn vaak nodig om herhaling te voorkomen.

Neurocysticercosis

Cysticercosis is een parasitaire infectie die wordt veroorzaakt door de larvale vorm van de varkenslintworm, Taenia solium. Wanneer de larven de hersenen en het ruggenmerg binnendringen, wordt de aandoening neurocysticercose genoemd. Deze aandoening treft miljoenen mensen wereldwijd en is de belangrijkste oorzaak van beginnende epilepsie bij volwassenen in ontwikkelingslanden.

De levenscyclus van T. solium wordt besproken in Helminthic Infections of the Gastrointestinal Tract. Na inname komen de eitjes in de darm uit en vormen larven, cysticerci genaamd. Volwassen lintwormen vormen zich in de dunne darm en produceren eitjes die in de ontlasting worden uitgescheiden. Deze eieren kunnen andere mensen besmetten via fecale besmetting van voedsel of andere oppervlakken. Eieren kunnen ook uitkomen in de darm van de oorspronkelijke patiënt en leiden tot een voortdurende auto-infectie. De cystercerci, kunnen migreren naar het bloed en vele weefsels in het lichaam binnendringen, waaronder het CZS.

Neurocysticercose wordt meestal gediagnosticeerd met niet-invasieve technieken. Epidemiologische informatie kan worden gebruikt als een eerste screening; cysticercose is endemisch in Midden- en Zuid-Amerika, Afrika en Azië. Radiologische beeldvorming (MRI en CT scans) is de belangrijkste methode om neurocysticercose te diagnosticeren; beeldvorming kan worden gebruikt om de één- tot twee-centimeter cysten die zich rond de parasieten vormen te detecteren (Figuur 6). Verhoogde niveaus van eosinofielen in het bloed kunnen ook wijzen op een parasitaire infectie. EIA en ELISA worden ook gebruikt om antigenen op te sporen die in verband worden gebracht met de ziekteverwekker.

Figuur 6. Hersen-CT-scans van sagittale (links) en axiale (rechts) doorsneden van een brein met neurocysticercose. Op beide beelden zijn talrijke cysten zichtbaar, zoals aangegeven door de pijlen. (credit: bewerking van werk van Segamwenge IL, Kioko NP)

De behandeling van neurocysticercose hangt af van de plaats, het aantal, de grootte en het stadium van de aanwezige cysticerci. Antihelminthische chemotherapie omvat albendazol en praziquantel. Omdat deze geneesmiddelen levensvatbare cysten doden, kunnen zij de symptomen acuut doen toenemen door een ontstekingsreactie uit te lokken die veroorzaakt wordt door het vrijkomen van Taenia cysticerci antigenen, aangezien de cysten door de geneesmiddelen vernietigd worden. Om deze reactie te verlichten, kunnen corticosteroïden die de bloed-hersenbarrière passeren (bv. dexamethason) worden gebruikt om deze effecten te verzachten. Chirurgisch ingrijpen kan nodig zijn om intraventriculaire cysten te verwijderen.

Think about It

1. Waarom vereisen infecties van het zenuwstelsel door schimmels zo’n lange behandelingstijd?
2. Beschrijf in het kort hoe de mens door Naegleria fowleri wordt geïnfecteerd.
3. Beschrijf in het kort hoe mensen neurocysticercose kunnen ontwikkelen.
4. Fungale meningoencefalitis is vaak de uiteindelijke doodsoorzaak voor AIDS-patiënten. Welke factoren maken deze infecties problematischer dan die van bacteriële oorsprong?
5. Vergelijk Oost-Afrikaanse trypanosomiasis met West-Afrikaanse trypanosomiasis.
6. De afgebeelde grafiek volgt de lichaamstemperatuur van een patiënt die besmet is met Trypanosoma brucei. Hoe zou u dit patroon beschrijven, en waarom doet het zich voor?

(credit: aanpassing van werk van Wellcome Images)

1. US Centers for Disease Control and Prevention, “Naegleria fowleri-Primary Amoebic Meningoencephalitis (PAM)-Amebic Encephalitis,” 2016. Accessed June 30, 2016. http://www.cdc.gov/parasites/naegleria/treatment.html. ↵
2. Dorlo, Thomas PC, Manica Balasegaram, Jos H. Beijnen, and Peter J. de Vries, “Miltefosine: A Review of Its Pharmacology and Therapeutic Efficacy in the Treatment of Leishmaniasis,” Journal of Antimicrobial Chemotherapy 67, no. 11 (2012): 2576-97. ↵
3. US Centers for Disease Control and Prevention, “Parasieten – Afrikaanse Trypanosomiasis (ook bekend als Slaapziekte), East African Trypanosomiasis FAQs,” 2012. Accessed June 30, 2016. http://www.cdc.gov/parasites/sleepingsickness/gen_info/faqs-east.html. ↵
4. US Centers for Disease Control and Prevention, “Parasieten – Afrikaanse Trypanosomiasis (ook bekend als Slaapziekte), Epidemiologie & Risicofactoren,” 2012. Accessed June 30, 2016. http://www.cdc.gov/parasites/sleepingsickness/epi.html. ↵
5. Carruthers, Vern B., and Yasuhiro Suzuki, “Effects of Toxoplasma gondii Infection on the Brain,” Schizophrenia Bulletin 33, no. 3 (2007): 745-51. ↵
6. Uppal, Gulshan, “CNS Toxoplasmosis in HIV,” 2015. Accessed June 30, 2016. http://emedicine.medscape.com/article/1167298-overview#a3. ↵
7. Konradt, Christoph, Norikiyo Ueno, David A. Christian, Jonathan H. Delong, Gretchen Harms Pritchard, Jasmin Herz, David J. Bzik et al., “Endothelial Cells Are a Replicative Niche for Entry of Toxoplasma gondii to the Central Nervous System,” Nature Microbiology 1 (2016): 16001. ↵
8. DeGiorgio, Christopher M., Marco T. Medina, Reyna Durón, Chi Zee, and Susan Pietsch Escueta, “Neurocysticercosis,” Epilepsy Currents 4, no. 3 (2004): 107-11. ↵