MEDSAFE

Gepubliceerd: April 2004

Leflunomide: Serious Multi-System Adverse Effects

Prescriber Update 25(1): 2-3
April 2004

Medsafe Editorial Team

Leflunomide is een effectief ziektemodificerend middel voor reumatoïde artritis. Het gebruik ervan is in verband gebracht met belangrijke en ernstige bijwerkingen op hematologisch, lever-, immuun-, dermatologisch en respiratoir gebied. De lange halfwaardetijd van leflunomide kan het verdwijnen van sommige van deze reacties vertragen. Regelmatige controle en patiëntenvoorlichting over vroege waarschuwingssignalen kunnen de morbiditeit echter verminderen.

Leflunomide geïndiceerd voor reumatoïde artritis

Disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARD’s) worden steeds vaker in een vroeg stadium van het beloop van actieve reumatoïde ziekte gebruikt.1 Leflunomide (Arava®) is een relatief nieuwe immunomodulerende DMARD geïndiceerd voor de behandeling van reumatoïde artritis (RA). Het is een pro-geneesmiddel dat wordt geactiveerd door metabolisme in de darmwand en de lever, en wordt uitgescheiden door het renale en biliaire systeem.2 De actieve metaboliet heeft een lange halfwaardetijd (1-4 weken2), wat kan bijdragen tot bijwerkingen die aanhouden, verergeren of zelfs optreden nadat met leflunomide is gestopt.3,4

Internationale meldingen van bijwerkingen omvatten ernstige voorvallen

De wereldwijde blootstelling aan leflunomide wordt tot op heden geschat op 662.302 patiëntjaren.5 Hoewel leflunomide werkzaamheid heeft aangetoond bij sommige groepen patiënten met actieve RA, omvat de internationale ervaring na het in de handel brengen meldingen van ernstige bijwerkingen bij patiënten die zijn behandeld met leflunomide. Hoewel verwarrende factoren zoals gelijktijdig gebruik van bekende hepatotoxische of hematotoxische geneesmiddelen (bijv. methotrexaat) in veel van de gemelde gevallen aanwezig zijn, kan een oorzakelijk verband met leflunomide niet worden uitgesloten.3,4,6-8 Internationale meldingen van bijwerkingen in verband met leflunomide omvatten het volgende:

• Bijwerkingen van de lever waaronder 15 gevallen van leverfalen (negen met fatale afloop).
• Hematologische bijwerkingen variërend van neutropenie, trombocytopenie en trombocytose tot ernstige pancytopenie.
• Dermatologische bijwerkingen waaronder Stevens-Johnsonsyndroom, bulleuze erupties en huidnecrose.
• Bijwerkingen van de luchtwegen zoals interstitiële pneumonitis en pulmonale infiltratie.
• Stoornissen in de immuunrespons waaronder meldingen van ernstige infecties zoals sepsis.

De ervaring in Nieuw-Zeeland met leflunomide is vergelijkbaar

Geschat wordt dat in Nieuw-Zeeland tussen 500 en 1500 patiënten leflunomide voorgeschreven hebben gekregen, tot eind 2003.5 De bijwerkingen die in Nieuw-Zeeland voor dit geneesmiddel zijn gemeld, zijn vergelijkbaar met die welke internationaal zijn waargenomen. Voorbeelden van de meer ernstige lokale gevallen zijn:

• Verhoogde leverenzymen, samen met neutropenie, trombocytopenie en diarree.
• Sepsis leidend tot multi-orgaanfalen en dood; gelijktijdige geneesmiddelen waren methotrexaat, ketoprofen en triamcinolone.
• Hypersensitiviteitspneumonitis, resulterend in levensbedreigende ademhalingscompromis. De patiënt gebruikte leflunomide en methotrexaat, maar herviel niet toen methotrexaat opnieuw werd geïntroduceerd.
• Meervoudige bulleuze erupties die optraden binnen drie weken na het starten van leflunomide, en verdwenen bij het staken ervan.

Bewustzijn en controle vermindert de impact van bijwerkingen

Post-marketing ervaring met leflunomide schat de frequentie van ernstige lever-, dermatologische, respiratoire, hematologische en infectiereacties als minder dan 1 op 10.000 (d.w.z. zeer zeldzaam). Van sommige bloeddyscrasieën is echter gemeld dat ze voorkomen met een frequentie tussen 1 op 1000 en 1 op 10.000 (d.w.z. zeldzaam).2 Ondanks het profiel van ernstige bijwerkingen van leflunomide is het een effectieve DMARD. Zoals bij alle geneesmiddelen moeten bij het gebruik van leflunomide de risico’s en voordelen voor de individuele patiënt worden beoordeeld. Voorschrijvers moeten zich ervan bewust zijn dat het gelijktijdig gebruik van andere immunomodulerende middelen een additief effect kan hebben, niet alleen op het verbeteren van de symptomen van acute RA, maar ook op de frequentie en ernst van bijwerkingen.

Om het risico van ernstige bloed- en leverbijwerkingen tot een minimum te beperken, moeten bij alle patiënten die leflunomide innemen de hematologische en leverfunctie worden gecontroleerd. Nadat een uitgangswaarde voor de behandeling is vastgesteld, moet deze gedurende de eerste zes maanden maandelijks worden gecontroleerd, daarna elke 6-8 weken. Bij gelijktijdig gebruik van methotrexaat wordt doorlopende maandelijkse controle aanbevolen.2 Voorschrijvers wordt geadviseerd het recent bijgewerkteArava-gegevensblad2 te raadplegen voor uitgebreide controleaanbevelingen.

Patiënten moeten worden geïnformeerd over vroege waarschuwingssignalen van mogelijke bijwerkingen en worden verzocht zo spoedig mogelijk contact op te nemen met hun huisarts als zij een van de volgende verschijnselen ervaren: blauwe plekken, vermoeidheid, bleekheid, huidlaesies of huiduitslag, kortademigheid, of verhoogde frequentie/gevoeligheid voor infecties. Als ernstige reacties optreden, kan het door de lange halfwaardetijd van de actieve metaboliet van leflunomide nodig zijn om te spoelen met een middel zoals cholestyramine.2

Leflunomide is onlangs toegevoegd aan de lijst van bijwerkingen die aanleiding geven tot bezorgdheid. Dit betekent dat voorschrijvers wordt verzocht alle leflunomide-geassocieerde bijwerkingen te melden aan het Centre for Adverse Reactions Monitoring (CARM) in Dunedin.

Betrokken belangen (auteurs): geen verklaard.

1. Lee A, Pile K. Disease modifying drugs in adult rheumatoid arthritis. Aust Prescr 2003;26:36-40.
2. Aventis Pharmaceuticals. Gegevensblad Arava-tabletten. 21 September 2003. www.medsafe.govt.nz/profs/Datasheet/a/aravatab.htm
3. Loorand-Stiver L, Murty M. Leflunomide (Arava): hematologic, hepatic and respiratory reactions. Can ADR Newsletter 2002;12:2-3.
4. Australian Adverse Drug Reactions Advisory Committee (ADRAC). Leflunomide – ernstige lever-, bloed-, huid- en ademhalingsreacties.Aust Adverse Drug React Bull 2001;20(2):7.
5. Gebaseerd op gegevens verstrekt door Aventis Pharma Pty Limited (sponsor van Arava®), Australië in april 2004.
6. Aventis Pharmaceuticals. USA Dear Healthcare Professional letter October 2003.www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2003/arava_deardoc.pdf
7. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products.EMEA Public Statement on Leflunomide (Arava) – pancytopenia and skin reactions. Londen (VK): 25 oktober 1999.www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/3163799EN.pdf
8. Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling.EMEA Public Statement on Leflunomide (Arava) – severe and serious hepatic reactions. Londen (VK): 12 maart 2001.www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/561101en.pdf