In 2000 werd onthuld dat Lucky inderdaad nog leefde als gevolg van een complot van hun nemesis, Helena Cassadine. Luke en Laura verzoenden zich niet en scheidden. Laura overwoog een tijdje een hereniging met haar eerste echtgenoot Scott Baldwin, maar uiteindelijk besefte ze dat ze altijd van Luke zou blijven houden. In 2002 vermoordde een geestelijk gestoorde Laura haar stiefvader Rick Webber, tijdens een psychotische aanval kort voordat zij en Luke zouden hertrouwen. Ze werd naar een psychiatrisch ziekenhuis in de buurt van Port Charles gestuurd. Luke was Laura’s oorspronkelijke voogd, maar Nikolas diende een succesvol verzoekschrift in bij de rechtbank om zich in de plaats van Luke te laten benoemen. Luke rouwde een aantal jaren over het verlies van Laura’s geestelijke stabiliteit, terwijl hij omging met hun roekeloze dochter Lulu. Laura “verscheen” in afleveringen na haar inzinking als een bewegingsloze figuur, gezien vanaf de achterkant, starend in een catatonische toestand, hoewel in een scène kort nadat Luke de kamer verliet, Laura’s hand werd getoond te bewegen.Medio september 2006 werd een nieuwe verhaallijn geïntroduceerd, waarbij Dr. Robin Scorpio een potentiële alternatieve behandeling aankondigde, genaamd LS-49, die Laura zou kunnen terugbrengen. Het was een experimenteel medicijn dat werd getest door een dokter in Parijs die Robin kende van haar medische opleiding. Ze vertelde Luke dat er patiënten waren die op het medicijn reageerden, maar dat er meer patiënten waren die niet reageerden dan patiënten die wel reageerden. Dr. Patrick Drake stond huiverig tegenover het medicijn en zei dat het een te groot risico was en Laura in een permanente catatonie zou kunnen brengen. Luke gaf aan dat hij Laura geen verder gebrek aan waardigheid wilde bezorgen door mislukte behandelingen, maar veranderde later van gedachten door de radeloze toestand van hun dochter Lulu na haar recente abortus. Nadat hij naar Parijs was gevlogen om de arts te ontmoeten die LS-49 bestudeerde, kwam Luke terug in Port Charles en gaf Robin zijn toestemming om Laura het experimentele medicijn toe te dienen, terwijl Patrick Drake de hele tijd protesteerde. Luke verzuimde Lucky, Lulu of Nikolas van te voren in te lichten en zij waren woedend dat Luke niet het recht had zijn toestemming te geven. Nikolas maakte duidelijk dat het haar kinderen waren en dat Luke en Laura niet eens meer getrouwd waren. Op donderdag 26 oktober 2006, bracht het experimentele medicijn, aangeprezen door Dr. Robin Scorpio, Laura verrassend genoeg na vier jaar terug uit haar catatonische toestand, als Genie Francis terugkeerde als “Laura Spencer”. Op 16 november 2006 zond de show een 25e jubileumaflevering uit ter ere van het huwelijk van Luke en Laura in 1981. Francis’ terugkeer was slechts een 6 weken durende stint, bedoeld om samen te vallen met de verjaardag van de zeer gewaardeerde huwelijksaflevering.De hertrouw verhaallijn werd gecompliceerd door het feit dat Luke al getrouwd was met Tracy Quartermaine, na een reeks gebeurtenissen met alcohol, gokken, en een van Luke’s pogingen om grote hoeveelheden geld te krijgen die Tracy van hem had gestolen. Luke vertelde familie en vrienden dat hij en Tracy snel waren gescheiden in de Dominicaanse Republiek. Niemand wist echter (behalve Tracy) dat er geen echtscheiding was. Tracy beseft echter ten volle dat Laura altijd Luke’s enige ware liefde zal zijn, maar ze weigert van hem te scheiden, omdat ze – onwaarschijnlijk – zelf verliefd is geworden op Luke. Toen Laura Luke en Lulu hoorde praten over haar toestand, begon Laura vage herinneringen te krijgen aan de aanval waarbij ze haar stiefvader vermoordde. Nieuwsgierig geworden, ging ze naar de zolder en herinnerde zich alles. Toen Luke ontdekte dat ze haar had afgeluisterd, haastte hij zich naar de zolder om te kijken of Laura in orde was. Bij zijn aankomst vertelde Laura Luke dat ze zich alles herinnerde. Luke wilde haar geestelijke gezondheid niet in gevaar brengen en bracht Laura terug naar Shadybrook om zich ervan te vergewissen dat ze in orde was. Na een sessie met een psychiater werd Laura vrijgesproken, hoewel Luke zich nog steeds zorgen maakte over haar geestelijke toestand.Luke en Laura keerden terug naar huis waar Lulu, Lucky, Nikolas en Lesley zaten te wachten. Laura verontschuldigde zich bij haar moeder voor de moord op Rick, maar Lesley zei dat het allemaal verleden tijd was. Ze was gewoon blij dat haar dochter terug was. Laura kondigde haar familie aan dat ze zich alles herinnerde en geen geheimen meer voor zich wilde houden. Lucky begon met zijn moeder te vertellen over zijn verslaving aan pijnstillers en zijn huwelijksproblemen. Laura gaf Lucky haar steun en vertelde hem dat ze trots op hem was.Ondertussen wist Luke al heel lang dat Laura’s herstel slechts tijdelijk was en dat ze snel zou terugkeren naar haar catatonische toestand. Hij was al vroeg door Robin gewaarschuwd dat als de medicatie zou werken, Laura maar voor korte tijd terug zou kunnen komen. Hij hield deze informatie voor zichzelf, zich vastklampend aan een sprankje hoop dat Laura een uitzondering zou zijn voor de nawerkingen van LS-49. Luke was er kapot van en was vastbesloten Laura’s laatste dagen zo gelukkig mogelijk te maken. Toen Lulu de uitnodiging vond voor het huwelijk van haar nicht Carly met Jax, dat op dezelfde dag zou plaatsvinden als Luke en Laura’s huwelijk, belde ze Carly onmiddellijk. Toen Carly en Jax arriveerden, ontdekte iedereen het dilemma van de planning. Carly deed een stap opzij om haar oom en tante hun dag te geven en bood hen zelfs haar en Jax’s hele bruiloft aan, bloemen, cateraars, en alles. Laura en Luke bedankten Carly en Jax en namen hun genereuze aanbod aan. Op hun vijfentwintigste huwelijksverjaardag waren Luke en Laura schijnbaar hertrouwd ten overstaan van al hun vrienden en familie tijdens een uitbundige ceremonie in de tuin van Lila Quartermaine. Iedereen genoot van de festiviteiten, behalve Tracy, die zichtbaar dronken was en met geweld moest worden verwijderd voordat de ceremonie was voltooid. De dominee die de ceremonie leidde, was echter een acteur die door Luke was ingehuurd. Het huwelijk had dus geen juridische gevolgen en Luke pleegde geen bigamie. Net zoals de oorspronkelijke receptie werd ontsierd door de komst van Scott Baldwin, werd de jubileumreceptie enigszins vertroebeld toen Bobbie’s nichtje Maxie Jones zich bij de festiviteiten voegde. Maxie had onlangs een affaire gehad met Lucky, waarbij ze opzettelijk zijn drugsverslaving mogelijk maakte door hem zelf van drugs te voorzien, en beweerde zwanger te zijn van Lucky’s kind. In een vreemd déjà vu-gebeuren ving de onwelkome Maxie Laura’s bruidsboeket, net als Scott 25 jaar eerder had gedaan. Op 20 november onthulde Luke aan Laura dat hun geluk van korte duur zou zijn en dat haar katatonie nu een lichamelijke ziekte was. Laura wilde een vroege kerst omdat ze vreesde dat ze het niet zou halen. Terwijl ze met Lulu praatte, vertelde Laura Lulu over hun opwinding over haar geboorte en maakte de familie Spencer compleet. Lulu werd overspoeld door schuldgevoelens over haar abortus, en Laura voelde dat haar dochter iets dwars zat en drong er bij haar op aan om haar te vertellen wat er mis was. Lulu vertelde haar moeder in tranen dat ze een abortus had laten plegen omdat ze geen baby op de wereld wilde zetten die niet geliefd of gewenst was, net zoals ze zich nooit geliefd of gewenst had gevoeld. Laura troostte haar dochter, vertelde haar dat ze gewild en geliefd was, en steunde Lulu’s beslissing over de abortus. Toen Luke de kerstboom binnenbracht, vroeg Laura waarom er een kerstboom in huis stond, een bewijs dat ze aan het terugvallen was. Op 22 november, nadat ze betraand afscheid had genomen van haar kinderen, gleed Laura voor de ogen van Luke terug in een catatonische toestand. Nadat Luke zich realiseerde dat Laura hem had verlaten, verliet hij de kamer en snikte. In haar laatste gesprek met Lulu, sprak Laura haar overtuiging uit dat zij niet de persoon was die Rick Webber had vermoord, een duidelijke mogelijkheid aangezien er geen bekende getuige was van de daadwerkelijke moord. Als gevolg daarvan begon Lulu een onderzoek naar Rick’s dood, geholpen door haar stiefbroer Dillon Quartermaine en tiener computer hacker Damian Spinelli. Onder de verdachten van de ware moordenaar waren Monica Quartermaine (met wie Rick een buitenechtelijke affaire had), Alan Quartermaine (die Rick en Monica meer dan eens probeerde te vermoorden), en Scott Baldwin (Laura’s eerste echtgenoot). Op 5 maart 2007 onderschepten Lulu en Dillon een brief die Alan bij zijn dood aan Luke had gestuurd. In de brief identificeert Alan Scott als Rick’s moordenaar. Bewerend dat hij Laura’s belangen beter kon behartigen dan Luke of Nikolas, diende Scott een verzoekschrift in bij de rechtbank om zichzelf aan te stellen als voogd van Laura. Onder een dagvaarding om te getuigen, werd Nikolas gedwongen om in de rechtszaal toe te geven dat – vele jaren eerder – Luke Laura had verkracht. Lulu hoorde dit voor het eerst uit de getuigenis van haar broer en worstelde om te accepteren (net als Lucky jaren eerder had gedaan) dat haar vader haar moeder had verkracht, die besloot om toch bij hem te blijven. In het midden van deze verwarring kreeg Scott de voogdij over Laura. Voordat hij echter een zinvolle beslissing kon nemen, hielp Tracy Luke om Laura weg te halen uit Port Charles.Nadat Lulu en Logan uit elkaar zijn gegaan door Logans weddenschap met Maxie Jones, streeft Logan naar een tweede kans met haar, maar Lulu is het daar niet mee eens. Scott Baldwin komt erachter dat Logan eigenlijk zijn lang verloren zoon is en wil de situatie met hem rechtzetten dus maakt hij een deal met Lulu. Scott vertelt Lulu dat als zij Logan een tweede kans geeft, hij haar vader, Luke, terug zal brengen naar Port Charles en de voogdij over haar moeder, Laura, terug zal geven aan Nikolas Cassadine. Lulu stemde toe en Luke kwam terug naar Port Charles en Lulu kwam haar deel van de afspraak na door Logan een tweede kans te geven. Er zijn veel gebeurtenissen in het leven van Nikolas, Lucky en Lulu gebeurd waarbij Luke en Laura er niet waren om te helpen. Nikolas Cassadine heeft een zoon met zijn overleden verloofde, Courtney. Hij is ook vergiftigd door Jerry Jacks en bijna gestorven. Hij en Emily kwamen weer bij elkaar. Nikolas worstelde met woedeproblemen en black outs. Hij had er veel op de avond van zijn en Emily’s zwart-wit bal en Wyndemere waar hij hun verloving aankondigde en een toelage aan General Hospital overhandigde in Alan’s naam. Diezelfde avond, terwijl Nikolas midden in een van zijn black-outs zat, werd Emily gewurgd en vermoord door Diego Alcazar. Deze black-outs bleken te worden veroorzaakt door een tumor in Nikolas’ hersenen. Het stelde hem in staat visioenen van Emily te hebben en tijd met haar door te brengen na haar dood. Hierdoor weigerde hij de operatie die zijn leven zou kunnen redden en accepteerde in plaats daarvan illegale drugs van Dr. Ian Devlin die zijn toestand zouden verergeren.Lucky had een drugsverslaving en een affaire met Maxie Jones. Hij en zijn vrouw, Elizabeth Webber, scheidden maar verzoenden zich later en hertrouwden. Lucky weet dat Elizabeth een one-night-stand had met Jason Morgan en om met de pijn om te gaan, een affaire had met Sam McCall, en later op het zwart-wit bal van Jason te weten kwam dat Jake Spencer eigenlijk Jasons zoon is. Lucky en Elizabeth zijn momenteel gescheiden en Elizabeth heeft de voogdij over Cameron en Jake. Elizabeth en Jason zien elkaar momenteel in het geheim en houden de leugen van Jake’s vaderschap vooralsnog voor zich. Lucky is nu terug bij Sam na hun breuk toen Lucky ontdekte dat Sam verantwoordelijk was voor het inhuren van twee huurmoordenaars om Elizabeth en haar kinderen bang te maken, en dat ze getuige was van Jake’s ontvoering maar vrijwillig geen actie ondernam, allemaal in een poging om Jason en Elizabeth terug te pakken voor het krijgen van een kind samen terwijl ze met hem was.Lulu werd de stiefzus van Dillon Quartermaine door het huwelijk van haar vader Luke Spencer met Tracy Quartermaine. Ze loog tegen hem over de relatie van zijn vrouw Georgie Jones met Diego Alcazar. Ze sliepen met elkaar en Lulu raakte zwanger. Na veel geworstel onderging ze een abortus. Toen ze wakker werd in oktober 2006, had ze moeite om het haar moeder te vertellen. Uiteindelijk heeft ze het haar toch verteld. Ze worstelde er opnieuw mee toen ze in december 2006 met Jason Morgan op zoek was naar Damian Spinelli. Ook in 2010 had Lulu moeite om haar vriend, Dante Falconeri, over de abortus te vertellen, omdat ze bang was dat hij het uit zou maken. Ze bracht zichzelf ertoe het hem te vertellen, maar hij was niet boos zoals Lulu had verwacht, maar accepteerde haar keuze.