Mann begon haar carrière op haar 18e, met optredens in een aantal tv-commercials. In 1996 speelde ze in The Cable Guy, gevolgd door optredens in Freaks & Geeks, Sam Weisman’s George of The Jungle met Brendan Fraser, Big Daddy met Adam Sandler, Orange County met Jack Black, en The 40-Year-Old Virgin met Steve Carell.
In 2007 speelde Mann naast Seth Rogen en Paul Rudd in Judd Apatow’s komedie Knocked Up, die wereldwijd meer dan $218 miljoen opbracht. Haar optreden leverde lovende kritieken op en een nominatie voor “Best Supporting Actress” van de Chicago Film Critics Association. De film won de People’s Choice Award voor “Favorite Movie Comedy”, werd uitgeroepen tot een van AFI’s “Top Ten Films of the Year”, en ontving een “Best Comedy” nominatie van de Broadcast Film Critics Association Award.
In 2009, Mann herenigd met haar Big Daddy mede-ster Adam Sandler en Knocked Up mede-ster Seth Rogen voor Apatow’s Funny People. Deze film werd genoemd in veel van de top tien lijsten van het jaar, waaronder The New Yorker en The New York Times. Elle-schrijver Mickey Rapkin zei dat “Mann de tweede helft van Funny People uit 2009 in handen heeft, waarin haar personage het meest onwaarschijnlijke doet wat een vrouw in een grote studiofilm kan doen: in een opwelling een affaire hebben met een ex-vriendje.” Datzelfde jaar speelde Mann ook in Burr Steers’ succesvolle komedie 17 Again tegenover Zac Efron en Matthew Perry, die wereldwijd meer dan 125 miljoen dollar opbracht.
Ze was ook te zien in de indie-hit I Love You Phillip Morris naast Jim Carrey en Ewan McGregor. De film ging in première op het Sundance Film Festival in 2009, en kreeg bij de release lovende kritieken, waaronder een nominatie voor “Beste komedie” voor een 2011 Broadcast Film Critics Association Award. Mann speelde ook naast Elizabeth Banks in de film What Was I Thinking?, gebaseerd op het boek van Barbara Davilman en Liz Dubelman, die in 2009 werd verfilmd maar nooit werd uitgebracht.
In 2011 speelde Mann tegenover Ryan Reynolds en Jason Bateman in de komedie The Change-Up van David Dobkin. Ze leende ook haar stem aan “Linda”, het menselijke hoofdpersonage in Carlos Saldanha’s animatiefilm Rio, die wereldwijd meer dan 484 miljoen dollar opbracht en ook vocale prestaties van Jamie Foxx en Anne Hathaway bevatte; evenals aan Jonah Hill’s geanimeerde FOX-televisieserie Allen Gregory, als de tweedeklas leraar van het titelpersonage.
Mann vervolgde haar stemprestaties werk in 2012 met haar rol in ParaNorman, een geanimeerde 3D, stop-motion film van Chris Butler en Sam Fell.
In december 2012 verscheen ze tegenover Paul Rudd in Apatow’s This Is 40, het vervolg op Knocked Up. De film herenigde het trio uit de eerste film, met Mann en Rudd die hun personages hernamen. Het vervolg werd geschreven en geregisseerd door Judd Apatow, en bevatte ook de twee dochters van het echtpaar in de cast. In tegenstelling tot Knocked Up, draaide This Is 40 om Manns personage en haar familie. In een eerste reactie op Mann’s optreden van Elle Magazine staat dat “ze niet alleen scènes meespeelt, ze steelt ook de show”. Mann werd genomineerd voor Beste Actrice in een Komedie door de Broadcast Film Critics Association voor This Is 40.
In 2013 verscheen Mann in Sofia Coppola’s The Bling Ring, met Emma Watson. Geïnspireerd door werkelijke gebeurtenissen, volgt de film een groep door roem geobsedeerde L.A. tieners die inbraken in huizen van beroemdheden door hun verblijfplaats op het internet te volgen.
In 2014 vertelde ze “Women in Comedy”, een aflevering van seizoen 2 van Makers: Women Who Make America.
In 2018 speelde Mann de hoofdrol als een alleenstaande moeder in de sekskomedie Blockers en herenigde ze zich met Steve Carell in Welcome to Marwen.