Discussie
Dit geval beschrijft een ongunstige geneesmiddel-geneesmiddelinteractie tussen acetaminofen en warfarine die resulteerde in een potentieel levensbedreigende bloeding bij een patiënte die antistolling nodig had vanwege een mechanische klep. Warfarine is een geneesmiddel dat zorgvuldig moet worden gecontroleerd en getitreerd, omdat de effecten onderhevig zijn aan individuele genetische factoren, fysiologische en leeftijdsgebonden veranderingen, en farmacodynamische en farmacokinetische interacties met voedsel en geneesmiddelen.1 Hoewel acetaminofen een wisselwerking kan hebben met warfarine, worden deze 2 geneesmiddelen vaak samen voorgeschreven.2-4 Over het algemeen wordt aanbevolen dat patiënten die warfarine gebruiken niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen vermijden omwille van het verhoogde bloedingsrisico, waardoor acetaminofen als enige pijnstiller of koortswerend middel overblijft.1 Een retrospectieve cohortstudie in de VS bij 134.833 patiënten die warfarine gebruikten, toonde aan dat 18,5% van deze patiënten ook acetaminofen voorgeschreven kregen, hoewel het werkelijke percentage waarschijnlijk hoger ligt aangezien acetaminofen die over de toonbank verkregen werden, niet in deze studie opgenomen werden.5 Een case-control studie bij 93 patiënten suggereerde dat acetaminofen een significante risicofactor was voor overmatige warfarine antistolling, met een tot 10 maal verhoogd risico op een INR groter dan 6,0.6 Een systematische review en meta-analyse van 7 gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT’s) die keken naar gemiddelde verschillen in maximale INR verandering bij het vergelijken van acetaminofen (1.3-4 g/d) met placebo bij patiënten die vitamine K-antagonisten gebruikten, bleek dat acetaminofen een dosisafhankelijke stijging van de INR veroorzaakte van 0,17 per gram per dag, met een gemiddelde INR-verhoging van 0,62.2 De duur van gelijktijdig gebruik van warfarine en acetaminofen varieerde van 10 dagen tot 6 weken.2 Belangrijk is dat in de studies patiënten om veiligheidsredenen werden teruggetrokken als hun INR te ver van de doelstelling afweek (bv. > 3,3 of 3,5), waardoor de ernst van de INR-verhoging werd onderschat als het gebruik van acetaminofen was voortgezet.2
Acetaminofen interfereert niet met het metabolisme of de klaring van warfarine, maar leidt eerder tot een farmacodynamische interactie waarbij de gecombineerde effecten synergetisch de coagulatie beïnvloeden en de INR verhogen (figuur 1). Het mechanisme is toe te schrijven aan de oxidatieve effecten van de acetaminofeenmetaboliet N-acetyl-p-benzoquinone-imine (NAPQI) op verschillende stappen van de vitamine K-cyclus.3,4 NAPQI, het reactieve intermediair dat verantwoordelijk is voor leverschade bij acetaminofen-toxiciteit, wordt uit acetaminofeen gemetaboliseerd door het cytochroom P450 (CYP)-isovorm 2E1. NAPQI wordt normaal gesproken door glutathion ontgift in cysteïne- en mercaptuurzuurconjugaten.7 NAPQI kan zich door verschillende oorzaken ophopen, waaronder glutathiondepletie, een overmaat aan acetaminofen of inductie van CYP2E1 (bijv, secundair aan chronisch alcoholgebruik, of door CYP450-inductoren zoals rifampine of fenytoïne).8 NAPQI interfereert met de vitamine K-cyclus door remming van vitamine K-afhankelijke carboxylase en vitamine K-epoxide reductase via oxidatie van respectievelijk sulfhydrylgroepen en cysteïnegroepen, en oxideert vitamine K-hydrochinon (de gereduceerde vorm van vitamine K), waardoor er minder substraat beschikbaar is voor vitamine K-afhankelijke carboxylase. Deze gecombineerde effecten van NAPQI en warfarine veroorzaken een meer uitgesproken depletie van geactiveerde vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren, wat resulteert in een verhoogde INR en risico op bloedingen.1,3,4 Individuele genetische variaties in de activiteit van al deze enzymen bemoeilijken de voorspelbaarheid van de respons op warfarine en de gevoeligheid voor interacties.1