Grade 3 Hepatotoxicity following Fulvestrant, Palbociclib, and Erdafitinib Therapy in a Patient with ER-Positive/PR-Negative/HER2-Negative Metastatic Breast Cancer: A Case Report

Abstract

Een 49-jarige vrouw met ER-positieve/PR-negatieve/HER2-negatieve gemetastaseerde borstkanker kreeg hepatotoxiciteit van graad 3 na het begin van een klinische studie met fulvestrant, palbociclib, en erdafitinib. Fulvestrant bleek het geneesmiddel te zijn dat het meest waarschijnlijk verantwoordelijk was voor dit hepatotoxische effect. Deze casus beschrijft in detail het tijdstip en de aard van deze door het geneesmiddel veroorzaakte leverschade, en vormt een aanvulling op een gebied dat nog niet voldoende is beschreven in de bestaande literatuur.

© 2020 The Author(s). Gepubliceerd door S. Karger AG, Basel

Inleiding

Er loopt een klinische studie naar de veiligheid en werkzaamheid van fulvestrant, palbociclib, en erdafitinib bij ER-positieve, HER2-negatieve, FGFR-gemamplificeerde metastatische borstkankerpatiënten. Fulvestrant is een zuiver anti-oestrogeen geneesmiddel dat gewoonlijk wordt gebruikt voor de behandeling van postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptor-positieve gemetastaseerde borstkanker. Palbociclib is een remmer van de cycline-afhankelijke kinasen 4 en 6 die wordt gebruikt in combinatie met hormoontherapie bij ER+/HER2- postmenopauzale uitgezaaide borstkanker. Erdafitinib is een experimentele pan-FGFR remmer.

Hepatotoxiciteit is een veel voorkomende bijwerking van cytotoxische chemotherapie, waardoor het monitoren van leverfunctietesten bij patiënten die chemotherapie ondergaan essentieel is . De geneesmiddelen in deze klinische proef zijn in verband gebracht met variërende percentages hepatotoxiciteit. Fulvestrant is in verband gebracht met asymptomatische, voorbijgaande, niet-dosis-limiterende serum leverenzymstijgingen bij maximaal 15% van alle patiënten. Deze verhogingen overschrijden 5 maal de bovengrens van normaal in slechts 1-2% van alle gevallen. Er is zeer weinig gepubliceerd werk dat een gedetailleerd beloop en tijdstip van deze door fulvestrant veroorzaakte leverbeschadigingen beschrijft. Er is één casusverslag gevonden waarin klinisch duidelijke hepatotoxiciteit na fulvestrant-therapie wordt beschreven, die binnen 2 weken was verdwenen.

Een overzicht van de literatuur toont ook weinig ondersteuning voor klinisch duidelijke leverschade die kan worden toegeschreven aan palbociclib . Er is één gepubliceerd rapport met details over twee gevallen van pseudocirrose en levergerelateerde dood na 2-3 maanden behandeling met palbociclib . Een ander rapport beschrijft verhoogde transaminasen bij een patiënt na drie cycli palbociclib. Klinische studies van CDK4/6 remmers hebben in het algemeen percentages van hepatotoxiciteit van minder dan 10% laten zien, en de laagste percentages komen specifiek met palbociclib, met graad 3/4 verhogingen in aspartaat aminotransferase (AST) en alanine aminotransferase (ALT) gemeld in 3,3 en 2,3% van alle patiënten, respectievelijk

Er is weinig bestaand onderzoek naar erdafitinib, maar tot nu toe omvatten de meest voorkomende bijwerkingen geen hepatotoxiciteit . Eén rapport beschrijft een geval van dosis-limiterende hepatotoxiciteit die optrad op cyclus 1 dag 15 (C1D15) van de therapie. Een andere patiënt ervoer graad 3-stijgingen in AST en ALT op C1D14, die na 8 dagen verdwenen na onderbreking van de dosis. Er zijn vrijwel geen meldingen van graad 4 hepatotoxiciteit met erdafitinib. Graad 3-stijgingen in ALT, AST en alkalische fosfatase traden op bij respectievelijk 3,7, 5,3 en 2,7% van alle patiënten.

Dit rapport beschrijft een geval van graad 3 hepatotoxiciteit na aanvang van deze klinische studie van fulvestrant, palbociclib, en erdafitinib.

Casusverslag

Een 49-jarige vrouw met ER+/PR-/HER2-borstkanker met metastasen naar bot en lever begon op 3 januari 2019 (C1D1) aan een klinische proef met palbociclib, fulvestrant, en erdafitinib. Op deze dag ontving ze een 500-mg intramusculaire injectie van fulvestrant, één 125-mg tablet palbociclib (eenmaal per dag in te nemen gedurende 21 dagen en vervolgens 7 dagen vast te houden in een cyclus van 28 dagen), en twee 4-mg tabletten erdafitinib (dagelijks in te nemen). De leverfunctietests waren op dat moment allemaal binnen de normale grenzen. Twee dagen later (C1D3) werd zij steeds vermoeider en kreeg zij last van misselijkheid. De volgende dag (C1D4) begon zij waterige bleke diarree te krijgen. Op C1D5 kreeg ze hevige krampende buikpijn in het rechterbovenkwadrant en midden-epigastrische gebieden. Ze stopte met de orale proefmedicatie op C1D7. Tegen die tijd waren haar symptomen sterk verbeterd en had ze nog slechts af en toe pijn in het rechterbovenkwadrant. De volgende dag (C1D8) werden bij haar duidelijk verhoogde leverenzymen gevonden (Tabel 1) en werd zij opgenomen in het Vanderbilt University Medical Center voor verder onderzoek. Ze had geen veranderde mentale status, geelzucht, koorts of bloedingsstoornissen.

Hoewel werd vermoed dat een bijwerking van medicatie de meest waarschijnlijke oorzaak was van de acute leverbeschadiging van de patiënte, werd een uitgebreid onderzoek naar andere mogelijke oorzaken uitgevoerd. Hepatitis A panel, hepatitis B panel, hepatitis C IgG, en hepatitis D antilichaam waren allemaal negatief. Acetaminophen en ethanol niveaus waren binnen de normale grenzen. Antinucleair antilichaam was negatief. F-actine IgG was negatief. CMV en EBV waren negatief. Abdominale echografie toonde geen bewijs van cholecystolithiasis of biliaire obstructie.

In de loop van de ziekenhuisopname van de patiënte bleven haar leverenzymen dalen en bleef ze asymptomatisch. Op het hoogtepunt bereikte de AST een niveau van 698 (17,45 maal de bovengrens van normaal, graad 3 volgens de NCI-criteria) op C1D9, verbeterde tot graad 2 op C1D12, graad 1 op C1D13 en keerde terug naar het normale bereik op C1D15. Het ALT bereikte een piek van 893 (16,24 maal de bovengrens van normaal, graad 3 volgens de NCI-criteria) op C1D10 en ging terug naar graad 2 op C1D15. Alkalische fosfatase bereikte een piek van 336 U/L (2,24 maal de bovengrens van normaal, graad 1 volgens de NCI-criteria) op C1D10 en bleef graad 1 gedurende de gehele monitoring. De totale bilirubine bleef gedurende de gehele periode binnen de normale grenzen.

Er werd vastgesteld dat de meest waarschijnlijke boosdoener van deze door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade (DILI) fulvestrant was. Van de drie onderzoeksmedicijnen heeft fulvestrant het meeste bewijsmateriaal voor zijn geschiedenis van hepatotoxische bijwerkingen. Bovendien meldde deze patiënte het begin van de symptomen kort na de fulvestrantinjectie, terwijl haar symptomen in de loop van de volgende week verbeterden ondanks het feit dat zij erdafitinib en palbociclib bleef innemen. Bovendien was zij eerder behandeld met een 5-maanden kuur palbociclib zonder bijwerkingen of leverschade, waardoor het onwaarschijnlijk is dat palbociclib de boosdoener is. Bij 30 dagen follow-up had de patiënte geen nieuwe klachten of bijwerkingen en was ze begonnen met een nieuwe therapie.

Discussie

DILI komt vaak voor en kan ongeveer 10% van alle gevallen van acute hepatitis verklaren en is een van de meest voorkomende redenen om een geneesmiddel uit de handel te nemen. Hoewel de meest betrokken geneesmiddelen acetaminofen en antibiotica zijn, is van meer dan 1000 verschillende geneesmiddelen aangetoond dat zij DILI kunnen veroorzaken, waaronder veel chemotherapeutische geneesmiddelen.

Verschillende endocriene therapieën voor borstkanker blijken tot leverschade te leiden, maar de exacte mechanismen voor deze processen zijn niet goed begrepen. Fulvestrant wordt uitgebreid door de lever gemetaboliseerd via het cytochroom P450-enzym CYP3A4, maar het exacte mechanisme van hepatocellulaire schade is onzeker. Er is gesuggereerd dat toxische of immunogene stofwisselingsproducten van het geneesmiddel verantwoordelijk kunnen zijn voor de hepatotoxiciteit. Andere soortgelijke hormonale behandelingen zijn ook in verband gebracht met hepatotoxiciteit. De selectieve oestrogeenreceptormodulator tamoxifen bijvoorbeeld heeft een goed gedocumenteerd verband met de ontwikkeling van leververvetting en steatohepatitis bij langdurige behandeling, toegeschreven aan zijn oestrogene effecten op genetisch voorbeschikte levers. Aromataseremmers die de oestrogeensynthese blokkeren, blijken net als fulvestrant in zeldzame gevallen milde, voorbijgaande verhogingen van leverenzymen te veroorzaken, maar het precieze mechanisme van deze schade is nog niet opgehelderd. Naarmate de hoeveelheid literatuur die hepatotoxiciteit na deze endocriene therapieën beschrijft toeneemt, zal de beschrijving van de mechanismen achter deze processen een belangrijk gebied van toekomstig onderzoek zijn.

Hoewel er bewijs is dat fulvestrant hepatotoxiciteit kan veroorzaken, zijn er in de huidige literatuur zeer weinig bestaande gegevens die het tijdstip en verloop van deze leverschade beschrijven. Met de beschikbare gegevens uit deze casusbespreking kan dit tijdsverloop verder worden opgehelderd. Symptomen van misselijkheid en vermoeidheid traden op 2 dagen na de injectie met fulvestrant, en de pijn in het rechterbovenkwadrant verergerde gedurende de volgende 2 dagen alvorens grotendeels te verdwijnen op dag 7. De AST-stijging bereikte graad 3 binnen 8 dagen na aanvang van de medicatie, bereikte een piek op dag 9 en was op dag 15 weer normaal. De ALT-elevatie bereikte graad 3 op dag 8, bereikte een piek op dag 10 en was hersteld tot graad 2 op dag 15. Alkalische fosfatase verhoging bereikte graad 1 op dag 8, piekte op dag 10, en bleef graad 1 op dag 15. Eerder onderzoek had gesuggereerd dat fulvestrant, hoewel zeldzaam, zou kunnen leiden tot ernstige verhogingen van leverenzymen. Deze gegevens ondersteunen niet alleen dat idee, maar leveren ook bewijs dat deze hepatotoxiciteit zowel ernstig als symptomatisch kan zijn. Het beloop van onze patiënt suggereert ook dat deze leverschade omkeerbaar is na het staken van het medicijn. Dit geval vergroot ons begrip van een ongewone maar ernstige complicatie bij de behandeling van borstkanker. Naarmate de door geneesmiddelen veroorzaakte hepatotoxiciteit meer erkenning krijgt, zijn we beter in staat om deze in de differentiaaldiagnoses op te nemen, te begrijpen wat we kunnen verwachten als de aandoening voortschrijdt, en proactief te zijn in de behandeling ervan als we alternatieve behandelingsregimes voor de onderliggende kanker overwegen.

Statement of Ethics

Dit rapport werd ethisch uitgevoerd met toestemming van de patiënt.

Disclosure Statement

De auteurs hebben geen belangenconflicten te verklaren.

Author Contributions

Alyssa Schlotman verwierf en interpreteerde de gegevens en redigeerde het werk. Adam Stater, Kyle Schuler, en Judd Heideman verkregen en interpreteerden de gegevens en herzien het werk kritisch. Vandana Abramson bedacht het oorspronkelijke idee voor het werk, reviseerde het werk, en keurde de definitieve versie goed voor publicatie.

Author Contacts

Artikel / Publicatie Details