Obesitas leidt tot hypertensie en een verhoogd cardiovasculair risico.1,2 Het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) is door verschillende auteurs in verband gebracht.3 Bij mensen werden verhoogde circulerende angiotensinogeen (AGT), renine, aldosteron en angiotensine-converterend enzym (ACE) activiteit gerapporteerd bij zwaarlijvige personen.4-10 Bovendien werd verhoogde RAAS genexpressie beschreven in vetweefsel, vooral in knaagdiermodellen van zwaarlijvigheid.3,11-15 Het verband tussen AGT genexpressie in vetweefsel en bloeddruk werd onlangs gedocumenteerd in 2 muismodellen. Gerichte expressie van AGT in adipocyten van wild-type en AGT knock-out muizen verhoogde circulerende AGT niveaus en bloeddruk.16 Gerichte expressie van 11β-hydroxysteroid dehydrogenase-1 in adipocyten verhoogde bloeddruk, plasma AGT, en adipeus weefsel AGT genexpressie in muizen met een wild-type genetische achtergrond.17,18 Het verband tussen bloeddruk en het RAAS bij mensen met obesitas is voornamelijk afkomstig van observationele en niet van interventie studies. De invloed van gewichtsverlies op de RAAS activiteit, in het bijzonder op AGT plasma niveaus en het vetweefsel RAAS, is niet onderzocht.
Methods
De institutionele beoordelingsraad keurde beide studies goed; alle vrijwilligers gaven geïnformeerde schriftelijke toestemming. Achtendertig blanke menopauzale vrouwen namen deel aan de cross-sectionele studie, 30 menopauzale vrouwen startten het gewichtsreductie protocol, en 17 bereikten het 5% lichaamsgewicht reductie doel. Geen van hen had diabetes mellitus, leverziekte, congestief hartfalen, coronaire hartziekte, of microalbuminurie. Hormonale substitutietherapie werd 4 weken gestopt en alle andere medicatie 7 dagen voor de studies. Geen gelijktijdige medicatie was toegestaan tijdens het gewichtsverlies. We namen de voorzorgsmaatregel dat geen enkele proefpersoon >1 kg in gewicht verloor gedurende de 3 maanden voor beide protocollen. Antropometrische metingen en nuchtere bloedmonsters werden afgenomen om 9.00 uur ’s morgens. Abdominale subcutane vetweefselmonsters werden genomen door middel van naaldbiopsie uit de periumbilicale regio.13 De juiste manchetgrootte werd gebruikt voor 24-uurs ambulante bloeddrukmeting (SPACELABS 90207). De HOMA-index (Homeostasis Model Assessment) van de insulineresistentie werd berekend.13 In het onderzoek naar gewichtsverlies werd de dag na de klinische evaluaties begonnen met dieetadvies om de energie-inname met 600 kcal/d te verminderen en met watergymnastiekoefeningen. Vetweefsel biopsies en klinische metingen werden herhaald nadat een 5% lichaamsgewichtsverlies was bereikt. Vierdaagse voedingsdagboeken werden bijgehouden. Urine werd verzameld gedurende 24 uur aan het begin en aan het einde van het gewichtsverlies onderzoek, parallel aan ambulante bloeddrukmetingen.
We isoleerden en verwerkten mRNA voor real-time polymerase kettingreactie (TaqMan technologie door PE Biosystems, Weiterstadt, Duitsland) zoals eerder in detail beschreven.13 De standaard curve methode werd gebruikt voor de doelgenen (AGT, renine, renine-receptor, ACE, angiotensine II type-1 receptor) en het interne controlegen (humaan glyceraldehyde-3-fosfaat dehydrogenase, GAPDH) in identieke RNA monsters. De expressie van de doelgenen werd genormaliseerd door GAPDH-expressie in elk monster en wordt gegeven in arbitraire eenheden. Expressie van het renine receptor gen in geïsoleerde menselijke adipocyten werd gedetecteerd door onze groep (gegevens niet weergegeven) en is niet eerder gemeld. De voor de real-time polymerase kettingreactie gebruikte sequenties waren: voorwaartse primer, 5′CCAGGACTCGCAGTGGGTAA3′; achterwaartse primer, 5′CACTCCCTTCACCATCACCAT3′; fluorescent gelabelde probe, 6-FAM-5′TGTTTCATCGTCCTCGGGCTACCG3′-TAMRA. Interassay variatiecoëfficiënten waren 1,8% voor GAPDH, 6,7% voor AGT, 6,4% voor renine, 3,1% voor de reninereceptor, 6,6% voor ACE, en 6,8% voor de AT1-receptor.
Vast plasma- en serummonsters werden verzameld na 30 minuten rust in rugligging. Plasma AGT werd bepaald door radioimmunoassay na de splitsing tot Ang I door exogeen toegevoegde humane renine zoals beschreven.19 Serum Ang II werd gemeten door enzyme immunoassay na extractie met ijskoud ethanol met behulp van de Ang II EIA kit (Bachem, Duitsland).20 ACE activiteit in het serum werd bepaald door een calorimetrische assay (Sigma Diagnostics, Deisenhofen, Duitsland). Plasma renine en geactiveerde prorenine concentratie werd bepaald door een immunochemiluminometrische assay (Nichols Institute Diagnostics, Advantage Direct Renin Assay, San Clemente, Calif). Serum aldosteron werd bepaald met een vaste fase radioimmunoassay (DPC Biermann, Bad Nauheim, Duitsland). Interassay variatiecoëfficiënten waren 3,4% voor AGT, 17% voor Ang II, 7,2% voor ACE activiteit, 6,1% voor renine, en 5,6% voor aldosteron.
De gegevens werden geanalyseerd met SPSS 11.5.1 (SPSS Inc, Chicago, Ill). Alle variabelen (gemiddelde±SD) waren normaal verdeeld. Student t-test werd gebruikt voor vergelijkingen tussen groepen. Een gepaarde steekproef t-test werd gebruikt voor basislijn en gewichtsverlies gegevens. De Pearson correlatiecoëfficiënt beschreef de relaties tussen de variabelen. Resultaten werden als statistisch significant beschouwd bij P<0,05.
Resultaten
Tabel 1 toont de klinische variabelen van de 38 vrouwen die deelnamen aan de cross-sectionele studie. De nuchtere glucose- en insulinegehalten en de HOMA-index van insulineresistentie waren verhoogd bij de zwaarlijvige proefpersonen, maar lagen niet in het bereik van diabetici. De bloeddruk en bloedlipiden waren vergelijkbaar; in beide groepen werden licht verhoogde niveaus van totale en lage-densiteit-lipoproteïnecholesterol gevonden. Voor de systemische RAAS, werden verhoogde niveaus gevonden voor AGT, renine, aldosteron, en ACE activiteit bij zwaarlijvige personen (figuur 1). In vetweefsel werd een verlaagde expressie gevonden voor het AGT-gen bij zwaarlijvige personen, terwijl de expressie van de andere genen niet verschilde tussen magere en zwaarlijvige vrouwen (figuur 2).
| Variabele | Lean | Obese |
|---|---|---|
| Groepsvergelijking door Student t-test voor onafhankelijke steekproeven. | ||
| ABPM staat voor ambulante bloeddrukmeting; BMI, body mass index; HDL, high-density lipoproteïne; HOMA, homeostasis model assessment of insulin resistance; LDL, low-density lipoproteïne. | ||
| *P<0,05 vs. mager. | ||
| N | 19 | |
| Leeftijd, y | 56±3 | 58±4 |
| BMI, kg/m2 | 23.5±1.9 | 37.6±3.7* |
| Lijstomtrek, cm | 76±6 | 106±7* |
| ABPMsystolic daytime, mm Hg | 132±20 | 139±11 |
| ABPMdiastolisch overdag, mm Hg | 81±12 | 82±8 |
| gemiddelde dagelijkse hartslag, min-1 | 82±10 | 83±10 |
| Totaal cholesterol, mmol/L | 5.4±0,9 | 5,6±0,7 |
| HDL-cholesterol, mmol/L | 1.4±0.4 | 1.3±0.3 |
| LDL-cholesterol, mmol/L | 3.5±0.8 | 3.8±0.9 |
| Triglyceriden, mmol/L | 1,0±0,4 | 1,3±0,6 |
| Glucose, mmol/L | 5.0±0.3 | 5.5±0.6* |
| Insuline, μU/L | 2.8±1.6 | 7.7±4.1* |
| HOMA-index | 0,7±0,4 | 2,0±1,0* |
Figuur 1. Vergelijking van het circulerende renine-angiotensine-aldosteronsysteem tussen 19 magere en 19 zwaarlijvige postmenopauzale vrouwen. De gegevens zijn weergegeven als gemiddelde ± sd. Groepsvergelijking door Student t-test voor onafhankelijke steekproeven. *P<0.05.
Figure 2. Vergelijking van de expressie in vetweefsel van genen voor het renine-angiotensinesysteem tussen 19 magere en 19 zwaarlijvige postmenopauzale vrouwen. De gegevens zijn weergegeven als gemiddelde ± sd. Groepsvergelijking door Student t-test voor onafhankelijke monsters. *P<0.05. AT1R staat voor angiotensine II type-1 receptor; REN, renine; RENR, reninereceptor.
Gewichtsverlies van 5% binnen 16 weken werd bereikt door 17 van de 30 vrouwen. Deze vrouwen waren 59±7 jaar oud en verloren 5,6±1,0% lichaamsgewicht gedurende 13±2 weken. Tabel 2 geeft een overzicht van de veranderingen in klinische variabelen, voedingssamenstelling en elektrolytenexcretie met gewichtsvermindering. Deze gegevens tonen aan dat de obese vrouwen in de cross-sectionele en de gewichtsverlies studies vergelijkbaar waren, wat een systematische studie van het RAAS in obesitas en gewichtsverlies mogelijk maakt. Naast antropometrische variabelen werden veranderingen waargenomen in de systolische dagelijkse gemiddelde bloeddrukmeting, de nuchtere insuline, en in de HOMA index. Gewichtsverlies werd bereikt door een vermindering van de totale voedselconsumptie; er werden geen grote veranderingen in de samenstelling van het voedsel waargenomen. De natrium- en kaliuminname en -uitscheiding waren aan het eind van de studie niet significant verminderd.
| Variabele | Basislijn | Gewichtsverlies |
|---|---|---|
| Groepsvergelijking door t-test voor gepaarde steekproeven. | ||
| Zevenenveertien postmenopauzale vrouwen (59±7 jaar) verloren 5,6±1,0% lichaamsgewicht gedurende 13±2 weken. | ||
| *P<0.05 vs. uitgangswaarde. | ||
| BMI, kg/m2 | 33.1±4.6 | 31.2±4.3* |
| Lijstomtrek, cm | 101±11 | 97±11* |
| ABPMsystolic daytime, mm Hg | 138±12 | 131±10* |
| ABPMdiastolic daytime, mm Hg | 82±6 | 80±5 |
| gemiddelde dagelijkse hartslag, min-1 | 82±10 | 80±10 |
| Totaal cholesterol, mmol/L | 5.7±1.0 | 5.5±1.1 |
| HDL-cholesterol, mmol/L | 1.7±0.4 | 1.6±0.4 |
| LDL-cholesterol, mmol/L | 3,5±0,9 | 3,3±1,0 |
| Triglyceriden, mmol/L | 1.2±0.5 | 1.3±0.6 |
| Glucose, mmol/L | 5.7±0.8 | 5.7±0.8 |
| Insuline, μU/L | 4.8±3.3 | 3.9±2.5* |
| HOMA-index | 1.2±0.9 | 1.0±0.7* |
| Calorie-inname, kcal/d | 2164±699 | 1423±421* |
| Vetgehalte, % | 37±9 | 33±6 |
| Koolhydraatgehalte, % | 47±9 | 47±8 |
| Eiwitgehalte, % | 16±3 | 20±5* |
| Natriuminname, mmol/24 h | 109±39 | 96±30 |
| Kaliuminname, mmol/24 h | 83±29 | 73±23 |
| Natriumexcretie, mmol/24 h | 105±59 | 96±51 |
| Kalium uitscheiding, mmol/24 h | 49±25 | 47±22 |
Verlaagde niveaus werden gevonden voor circulerend AGT, renine, aldosteron, en ACE na gewichtsverlies (figuur 3). In vetweefsel werd een verminderde expressie gevonden voor AGT (figuur 4). De verschillen tussen basislijn en gewichtsverlies gemiddelde waarden werd niet weerspiegeld door relaties tussen de mate van gewichtsverlies en de mate van vermindering in AGT expressie, circulerende AGT, renine, aldosteron, of ACE (Pearson correlatiecoëfficiënt, gegevens niet getoond). Gewichtsverlies is echter niet specifiek, terwijl een afname van de tailleomtrek een waardevol surrogaat is voor het verlies van visceraal vetweefsel. Wij vonden een zeer significante correlatie tussen de daling van AGT plasma niveaus en taille omtrek die onafhankelijk was van de vermindering in lichaamsgewicht of body mass index (BMI) (r=0.71; P=0.004; na correctie voor gewichtsverlies en vermindering van BMI; figuur 5). Bovendien was de afname van circulerend AGT sterk gecorreleerd met de afname van AGT-genexpressie in vetweefsel (figuur 5). De verlaging van de systolische bloeddruk was gecorreleerd met zowel plasma AGT (r=0,61; P=0,006) als AGT-genexpressie in vetweefsel (r=0,51; P<0,05).
Figuur 3. Het circulerende renine-angiotensine-aldosteronsysteem vóór en na 5% gewichtsverlies bij 17 postmenopauzale vrouwen met obesitas. De gegevens zijn weergegeven als gemiddelde ± sd. Groepsvergelijking door t-test voor gepaarde monsters. *P<0.05.
Figure 4. Vetweefselexpressie van genen voor het renine-angiotensinesysteem voor en na een gewichtsverlies van 5% bij 17 postmenopauzale vrouwen met obesitas. De gegevens zijn weergegeven als gemiddelde ± sd. Groepsvergelijking door t-test voor gepaarde monsters. *P<0.05.
Figure 5. Verband tussen de vermindering van de tailleomtrek of van de AGT-expressie in vetweefsel en de daling van de AGT-plasmaspiegels bij 17 postmenopauzale vrouwen in het onderzoek naar gewichtsverlies; 95% vertrouwelijke intervallen worden gegeven voor de regressieanalyse.
Discussie
De hogere AGT-, renine-, aldosteron- en ACE-activiteitsniveaus bij zwaarlijvige vrouwen in vergelijking met magere menopauzale vrouwen suggereren dat het RAAS geactiveerd was bij onze zwaarlijvige proefpersonen. Deze activering werd verminderd door 5% vermindering van het lichaamsgewicht, wat gepaard ging met een 7-mm Hg daling van de systolische 24-uurs ambulante bloeddruk. In vetweefsel was de AGT genexpressie verlaagd bij obese vrouwen en daalde nog verder met gewichtsverlies. Behalve zwaarlijvig waren alle vrouwen gezond, met een licht verhoogd cholesterolgehalte. Geen van hen had tekenen en symptomen van obesitas-geassocieerde schade aan de eindorganen.
Verhoogde circulerende AGT plasmaspiegels bij obesitas zijn al eerder beschreven.4-7,21 Wij bevestigden deze bevinding en tonen voor het eerst voor zover wij weten aan dat verhoogde AGT plasmaspiegels bij obese personen kunnen worden verlaagd door 5% gewichtsverlies, dicht bij de niveaus bij magere personen. Bovendien was de afname van de tailleomtrek, een surrogaat voor een verminderde lichaamsvetmassa, een betere voorspeller van verlaagde AGT plasmaspiegels dan gewichtsverlies op zich. Deze bevinding leidt direct tot de vraag of adipeuze AGT secretie betrokken is bij de bepaling van AGT plasma niveaus, zoals is gesuggereerd door dierstudies.16,22 Deze vraag is moeilijk te bestuderen bij mensen. Microdialyse kan niet worden gebruikt vanwege de moleculaire grootte van AGT en arterioveneuze verschillen van AGT over vetweefseldepots zijn nog nooit gemeten. Het bestuderen van AGT genexpressie in plaats daarvan leverde tegenstrijdige resultaten op.
Wij vonden verminderde AGT expressie in subcutaan vetweefsel van zwaarlijvige proefpersonen, wat onze eerdere resultaten bevestigde.13 Verlaagde of onveranderde AGT expressieniveaus in vetweefsel van zwaarlijvige of hypertensieve personen zijn ook door anderen gepubliceerd.14,15,23 Bovendien was de AGT secretie van geïsoleerde subcutane adipocyten niet verschillend tussen magere en zwaarlijvige donoren.24 Slechts één groep rapporteerde een verhoogde expressie van het AGT-gen in subcutaan en visceraal vetweefsel bij een verhoogde BMI of verhoogde tailleomvang.11,12 In duidelijk contrast met diergegevens,16-18,22,25-27 ondersteunden de meeste humane studies geen verhoogde AGT-expressie in vetweefsel bij obesitas. Verminderde adipeus weefsel AGT expressie na gewichtsverlies is niet eerder gerapporteerd. Hoewel de AGT secretie van adipocyten goed gedocumenteerd is, kunnen we de mogelijkheid niet uitsluiten dat andere celtypen dan adipocyten (bijv. endotheelcellen, lymfocyten, monocyten/macrofagen) bijdragen aan verminderde AGT vorming in vetweefsel. Bovendien kunnen we niet uitsluiten dat de secretie van AGT uit de lever afneemt bij gewichtsverlies in onze studie. Dierlijke gegevens suggereren echter sterk dat AGT secretie vanuit de lever niet wordt beïnvloed door obesitas of gewichtsverlies.22,27
Als adipocyten bijdragen aan circulerende AGT niveaus bij mensen, dan zou toegenomen massa van het vetweefsel zelf voldoende zijn om AGT plasma niveaus te verhogen bij obesitas. Verhoogde AGT-expressie op het adipocytenniveau is geen noodzakelijke voorwaarde. Verminderde AGT expressie in vetcellen tijdens de gewichtsverlies periode, samen met verminderde vetweefsel massa, zou kunnen bijdragen aan de daling van plasma AGT met gewichtsverlies. Een sterke relatie tussen de afname van AGT expressie in vetweefsel en circulerende AGT niveaus werd gevonden in onze studie. Wij stellen dus een negatieve terugkoppellus voor die de adipocyte AGT expressie controleert in de situatie van stijgende AGT plasma niveaus bij zwaarlijvige mensen. Gewichtsverlies kan een regulerend mechanisme toevoegen dat de AGT expressie in vetweefsel verder vermindert. Verlaagde AGT plasmaniveaus kunnen dan de verlaagde bloeddruk bevorderen. Dit model is gebaseerd op de veronderstelling dat AGT uit vetweefsel in de systemische circulatie terechtkomt. Bij muizen is dit het geval.16
De mechanismen die AGT-expressie bij zwaarlijvigen kunnen controleren en AGT-expressie tijdens gewichtsverlies kunnen verminderen, zijn niet bekend. Er zijn geen overtuigende hormonale regulatoren van het AGT gen geïdentificeerd in menselijke of dierlijke adipocyten.3 Verschillende studies suggereerden het belang van AGT genotypen voor de relatie tussen lichaamsgewicht en bloeddruk.28-31 Hoe deze varianten (AGT-6, AGT-20, AGT174, AGT235) de AGT expressie en plasma AGT niveaus zouden kunnen controleren is niet bekend. Bovendien zijn er ook negatieve resultaten verkregen voor het AGT235 genotype en obese fenotypes.5,32 AGT secretie van geïsoleerde humane adipocyten werd niet beïnvloed door het AGT235 genotype.24 Met betrekking tot gewichtsverlies waren AGT-6 genotypes geassocieerd met de verlaging van de bloeddruk, maar niet met gewichtsverlies zelf.33
Onze gegevens bevestigen hogere renine- en aldosteronspiegels bij zwaarlijvige personen.8-10,34 Verhoogde renine- en aldosteronspiegels worden niet noodzakelijkerwijs verwacht, omdat zwaarlijvige personen zich doorgaans presenteren met natriumretentie en volume-expansie.35 Overactiviteit van het renale sympathische zenuwstelsel kan de afgifte van renine bij zwaarlijvige personen stimuleren.36 De activiteit van het renale sympathische zenuwstelsel kan gestimuleerd worden door leptine, dat de link zou kunnen vormen tussen een verhoogde reninespiegel en een verhoogde vetmassa.37 Een geoxideerd derivaat van linolzuur was een krachtige stimulator van de aldosteronsecretie in een eerdere in vitro studie.38 Bovendien bevatten geconditioneerde media van menselijke adipocyten biochemische stoffen die de aldosteronsecretie in vitro verhoogden, onafhankelijk van kalium of AT1-receptoractivatie.39 Gewichtsverlies verlaagde de circulerende renine- en aldosteronspiegels in onze studie, hetgeen eerdere bevindingen bevestigt.8,40,41 Er is aangetoond dat hoge renineniveaus de daling van de bloeddruk door gewichtsverlies voorspellen,42 maar wij zagen in onze studie geen nauw verband tussen de verlaging van renine of aldosteron en gewichts- of bloeddrukverlaging (gegevens niet aangetoond). De mechanismen die renine kunnen verhogen bij zwaarlijvige mensen worden verminderd door gewichtsverlies.43,44 De mechanismen die het circulerende aldosteron verlagen bij mensen met gewichtsverlies zijn minder duidelijk, maar verminderde renine activiteit op zich kan bijdragen, evenals de mogelijke vermindering van adipocyte producten en geoxideerde vetzuurderivaten. De natrium- en kaliuminname veranderden niet tijdens de gewichtsverliesperiode en het is dus onwaarschijnlijk dat zij hierbij betrokken zijn. Gewichtsverlies kan renine en aldosteron verminderen door verschillende mechanismen, omdat de baseline renine en aldosteron niveaus sterk gecorreleerd waren (r=0.75; P<0.01), maar niet na de gewichtsverlies niveaus.
Hogere ACE activiteit bij obesitas en de afname van ACE activiteit met gewichtsverlies zijn eerder beschreven.5,40 Het DD genotype van het ACE gen kan abdominale obesitas en grotere toenames in lichaamsgewicht en bloeddruk met het ouder worden bij mannen voorspellen.32 Bovendien beïnvloedde het DD genotype de gevoeligheid van de bloeddruk voor gewichtsverlies, maar niet de hoeveelheid gewichtsverlies op zich.45 De afname van de ACE activiteit met gewichtsverlies was echter niet nauw verbonden met de afname van de bloeddruk in onze studie (gegevens niet aangetoond). Bij obese muizen was de renale ACE activiteit significant verhoogd op een endotheline receptor type A afhankelijke manier.46 Andere weefsels zijn in deze studie niet onderzocht.
Waar circulerende niveaus van de RAAS verhoogd waren bij obese personen en verlaagd door gewichtsverlies, werd de adipeus weefsel RAAS genexpressie, met uitzondering van het AGT gen, niet beïnvloed door obesitas of gewichtsverlies. Deze bevinding is consistent met eerdere resultaten.13-15 Als het gebrek aan RAAS genregulatie bij obesitas wordt omgezet in lokale Ang II productie in vetweefsel, kunnen we speculeren dat een ontregelde Ang II vorming en actie niet van groot belang is voor het verstoorde vetweefselmetabolisme bij obesitas. Bevindingen met behulp van de microdialyse techniek in vetweefsel bevestigen deze speculatie.47 De microdialyse gegevens, evenals de hier gepresenteerde gegevens, zijn verkregen in subcutaan vetweefsel. Het is bekend dat op zijn minst de expressie van AGT 2-maal hoger is in visceraal vetweefsel vergeleken met subcutaan vetweefsel.3 Bovendien zijn verschillende metabole complicaties van obesitas nauwer verbonden met de aanwezigheid van verhoogd visceraal vetweefsel dan met de BMI zelf.48 Onze bevindingen zijn dus beperkt tot een specifiek vetweefseldepot. Echter, onderhuids vetweefsel vertegenwoordigt ≈75% van de totale lichaamsvetmassa. Veranderingen in de regulatie van genen die coderen voor gesecreteerde eiwitten in subcutaan vetweefsel zullen daarom waarschijnlijk een belangrijke impact hebben. In de klinische praktijk wordt de accumulatie van visceraal vetweefsel bepaald door de tailleomtrek te meten. De nauwe relatie tussen verlaagde AGT plasmaspiegels en de vermindering van de tailleomtrek in onze studie ondersteunt de veronderstelling dat visceraal vetweefsel vergelijkbaar reageert als subcutaan vetweefsel onder de voorwaarde van gewichtsverlies.
Perspectieven
Obesitas wordt geassocieerd met verhoogde niveaus van de circulerende RAAS (AGT, renine, aldosteron, ACE). Deze verhoogde niveaus werden significant verlaagd door 5% lichaamsgewichtsverlies. De verlaagde AGT expressie in vetweefsel in reactie op gewichtsverlies ondersteunt de aanname dat AGT plasma niveaus gelinkt zijn aan AGT genexpressie in vetweefsel. Bovendien waren de verminderde AGT expressie in vetweefsel en circulerende AGT gecorreleerd met de verlaging van de systolische bloeddruk. Deze gegevens suggereren dat verminderde lichaamsvetmassa de RAAS-activiteit in plasma en vetweefsel kan verlagen, een bevinding met therapeutische implicaties.
Het Duitse Human Genome Project (BMBF 01KW0011) ondersteunde deze studie. Wij danken Iris Gottschalk, Gritt Stoffels, en Anke Strauß voor hun hulp met de vrijwilligers, en Henning Damm en Irene Strauss voor hun deskundige technische hulp.
Footnotes
- 1 Wilson PW, D’Agostino RB, Sullivan L, Parise H, Kannel WB. Overweight and obesity as determinants of cardiovascular risk: the Framingham experience. Arch Intern Med. 2002; 162: 1867-1872.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 2 Mikhail N, Golub MS, Tuck ML. Obesitas en hypertensie. Prog Cardiovasc Dis. 1999; 42: 39-58.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 3 Engeli S, Schling P, Gorzelniak K, Boschmann M, Janke J, Ailhaud G, Teboul M, Massiera F, Shrama AM. The adipose-tissue renin-angiotensin-aldosterone system: role in the metabolic syndrome? Int J Biochem Cell Biol. 2003; 35: 807-825.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 4 Bloem LJ, Manatunga AK, Tewksbury DA, Pratt JH. De serum angiotensinogeen concentratie en varianten van het angiotensinogeen gen bij blanke en zwarte kinderen. J Clin Invest. 1995; 95: 948-953.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 5 Cooper R, McFarlane Anderson N, Bennett FI, Wilks R, Puras A, Tewksbury D, Ward R, Forrester T. ACE, angiotensinogen and obesity: a potential pathway leading to hypertension. J Hum Hypertens. 1997; 11: 107-111.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 6 Cooper R, Forrester T, Ogunbiyi O, Muffinda J. Angiotensinogen levels and obesity in four black populations. ICSHIB Onderzoekers. J Hypertens. 1998; 16: 571-575.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 7 Umemura S, Nyui N, Tamura K. Hibi K, Yamaguchi S, Nakamura M, Ishigami T, Yabana M, Kihara M, Inoue S, Ishii M. Plasma angiotensinogeen concentraties bij obese patiënten. Am J Hypertens. 1997; 10: 629-633.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 8 Goodfriend TL, Kelley DE, Goodpaster BH, Winters SJ. Visceral obesity and insulin resistance are associated with plasma aldosterone levels in women. Obes Res. 1999; 7: 355-362.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 9 Licata G, Scaglione R, Ganguzza A, Corrao S, Donatelli M, Parrinelleo G, Dichiara MA, Merlino G, Cecala MG. Centrale zwaarlijvigheid en hypertensie: Relationship between fasting serum insulin, plasma renin activity, and diastolic blood pressure in young obese subjects. Am J Hypertens. 1994; 7: 314-320.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 10 Messerli FH, Christie B, DeCarvalho JG, Aristimuno GG, Suarez DH, Dreslinksi, Frohlich ED. Obesitas en essentiële hypertensie. Hemodynamica, intravasculair volume, natriumuitscheiding, en plasma renine activiteit. Arch Intern Med. 1981; 141: 81-85.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 11 Van Harmelen V, Elizalde M, Ariapart P, Bergstedt Lindqvist S, Reynisdottir S, Hoffstedt J, Lundkvist I, Brigman S, Arner P. The association of human adipose angiotensinogen gen expression with abdominal fat distribution in obesity. Int J Obes. 2000; 24: 673-678.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 12 Van Harmelen V, Ariapart P, Hoffstedt J, Lundkvist I, Bringman S, Arner P. Increased adipose angiotensinogen genexpressie in human obesity. Obes Res. 2000; 8: 337-341.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 13 Gorzelniak K, Engeli S, Janke J, Luft FC, Sharma AM. Hormonal regulation of the human adipose-tissue renin-angiotensin system: relationship to obesity and hypertension. J Hypertens. 2002; 20: 965-973.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 14 Faloia E, Gatti C, Camilloni MA, Mariniello B, Sardu C, Garrapa GG, Mantero F, Giacchetti G. Comparison of circulating and local adipose tissue renin-angiotensin system in normotensive and hypertensive obese subjects. J Endocrinol Invest. 2002; 25: 309-314.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 15 Giacchetti G, Faloia E, Mariniello B, Sardu C, Gatti C, Camilloni MA, Guerrieri M, Mantero F. Overexpression of the renin-angiotensin system in human visceral adipose tissue in normal and overweight subjects. Am J Hypertens. 2002; 15: 381-388.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 16 Massiera F, Bloch-Faure M, Ceiler D, Murakami K, Fukamizu A, Gasc JM, Quignard-Boulange A, Negrel R, Ailhaud G, Seydoux J, Meneton P, Teboul M. Adipose angiotensinogen is betrokken bij de groei van vetweefsel en de regulering van de bloeddruk. FASEB J. 2001; 15: 2727-2729.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 17 Masuzaki H, Yamamoto H, Kenyon CJ, Elmquist JK, Morton NM, Paterson JM, Shinyama H, Sharp MG, Fleming S, Mullins JJ, Seckl JR, Flier JS. Transgenic amplification of glucocorticoid action in adipose tissue causes high blood pressure in mice. J Clin Invest. 2003; 112: 83-90.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 18 Tsai YS, Kim HJ, Takahashi N, Kim HS, Hagaman JR, Kim JK, Maeda N. Hypertensie en abnormale vetverdeling maar geen insulineresistentie bij muizen met P465L PPARγ. J Clin Invest. 2004; 114: 240-249.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 19 Bohlender J, Ménard J, Wagner J, Luft FC, Ganten D. Human renin-dependent hypertension in rats transgenic for human angiotensinogen. Hypertension. 1996; 27: 535-540.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 20 Schling P, Schäfer T. Human adipose tissue cells keep tight control on the angiotensin II levels in their vicinity. J Biol Chem. 2002; 277: 48066-48075.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 21 Schorr U, Blaschke K, Turan S, Distler A, Sharma AM. Relationship between angiotensinogen, leptin and blood pressure levels in young normotensive men. J Hypertens. 1998; 16: 1475-1480.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 22 Boustany CM, Bharadwaj K, Daugherty A, Brown DR, Randall DC, Cassis LA. Activation of the systemic and adipose renin-angiotensin system in rats with diet-induced obesity and hypertension. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004. Epub ahead of print.Google Scholar
- 23 Davis D, Liyou N, Lockwood D, Johnson A. Angiotensinogen genotype, plasma eiwit en mRNA concentratie in geïsoleerde systolische hypertensie. Clin Genet. 2002; 61: 363-368.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 24 Prat-Larquemin L, Oppert JM, Clement, Hainault I, Basdevant A, Guy-Grand B, Quignard-Boulange A. Adipose angiotensinogen secretion, blood pressure, and AGT M235T polymorphism in obese patients. Obes Res. 2004; 12: 556-561.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 25 Hainault I, Nebout G, Turban S, Ardouin B, Ferre P, Quignard-Boulange A. Adipose tissue-specific increase in angiotensinogen expression and secretion in the obese (fa/fa) Zucker rat. Am J Physiol. 2002; 282: E59-E66.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 26 Rahmouni K, Mark AL, Haynes WG, Sigmund CD. Adipose depot-specific modulation of angiotensinogen gene expression in diet-induced obesity. Am J Physiol. 2004; 286: E891-E895.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 27 Frederich RCJ, Kahn BB, Peach MJ, Flier JS. Tissue-specific nutritional regulation of angiotensinogen in adipose tissue. Hypertension. 1992; 19: 339-344.LinkGoogle Scholar
- 28 Hegele RA, Brunt JH, Connelly PW. Genetische variatie op chromosoom 1 geassocieerd met variatie in de verdeling van lichaamsvet bij mannen. Circulation. 1995; 92: 1089-1093.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 29 Rankinen T, Gagnon J, Perusse L, Rice T, Leon AS, Skinner JS, Wilmore JH, Rao DC, Bouchard C. Body fat, resting and exercise blood pressure and the angiotensinogen M235T polymorphism: the heritage family study. Obes Res. 1999; 7: 423-430.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 30 Ishigami T, Tamura K, Fujita T, Kobayashi I, Hibi K, Kihara M, Toya Y, Ochiai H, Umemura S. Angiotensinogen gen polymorphism near transcription start site and blood pressure: role of a T-to-C transition at intron I. Hypertensie. 1999; 34: 430-434.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 31 Tiago AD, Samani NJ, Candy GP, Brooksbank R, Libhaber EN, Sareli P, Woodiwiss AJ, Norton GR. Angiotensinogen gen promoter region variant modifies body size-ambulatory blood pressure relations in hypertension. Circulation. 2002; 106: 1483-1487.LinkGoogle Scholar
- 32 Strazzullo P, Iacone R, Iacoviello L, Russo O, Barba G, Russo P, Dórazio A, Barbato A, Cappuccio FP, Farinaro E, Siani A. Genetische variatie in het renine-angiotensine systeem en abdominale adipositas bij mannen: de Olivetti Prospective Heart Study. Ann Intern Med. 2003; 138: 17-23.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 33 Hunt SC, Cook NR, Oberman A, Cutler JA, Hennekens CH, Allender PS, Walker WG, Whelton PL, Williams RR. Angiotensinogeen genotype, natriumreductie, gewichtsverlies, en preventie van hypertensie: trials of hypertension prevention, phase II. Hypertensie. 1998; 32: 393-401.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 34 Egan BM, Stepniakowski K, Goodfriend TL. Renine and aldosterone are higher and the hyperinsulinemic effect of salt restriction greater in subjects with risk factors clustering. Am J Hypertens. 1994; 7: 886-893.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 35 Hall JE. De nier, hypertensie en obesitas. Hypertensie. 2003; 41: 625-633.LinkGoogle Scholar
- 36 Vaz M, Jennings G, Turner A, Cox H, Lambert G, Esler M. Regional sympathetic nervous activity and oxygen consumption in obese normotensive human subjects. Circulation. 1997; 96: 3423-3429.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 37 Haynes WG, Morgan DA, Walsh SA, Mark AL, Sivitz WI. Receptor-gemedieerde regionale sympatische zenuwactivering door leptine. J Clin Invest. 1997; 100: 270-278.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 38 Goodfriend TL, Ball DL, Egan BM, Campbell WB, Nithipatikom K. Epoxy-keto derivative of linoleic acid stimulates aldosterone secretion. Hypertension. 2004; 43: 358-363.LinkGoogle Scholar
- 39 Ehrhart-Bornstein M, Lamounier-Zepter V, Schraven A, Langenbach J, Willenberg HS, Barthel A, Hauner H, McCann SM, Scherbaum WA, Bornstein SR. Human adipocytes secrete mineralocorticoid-releasing factors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003; 100: 14211-14216.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 40 Harp JB, Henry SA, DiGirolamo M. Dietary weight loss decreases serum angiotensin-converting enzyme activity in obese adults. Obes Res. 2002; 10: 985-990.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 41 Tuck ML, Sowers J, Dornfeld L, Kledzik G, Maxwell M. The effect of weight reduction on blood pressure, plasma renin activity, and plasma aldosterone levels in obese patients. N Engl J Med. 1981; 304: 930-933.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 42 Blaufox MD, Lee HB, Davis B, Oberman A, Wassertheil Smoller S, Langford H. Renin predicts diastolic blood pressure response to nonpharmacologic and pharmacologic therapy. JAMA. 1992; 267: 1221-1225.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 43 Masuo K, Mikami H, Ogihara T, Tuck ML. Weight reduction and pharmacologic treatment in obese hypertensives. Am J Hypertens. 2001; 14: 530-538.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 44 Grassi G, Seravalle G, Colombo M, Bolla G, Cattaneo BM, Cavagnini F, Mancia G. Body weight reduction, sympathetic nerve traffic, and arterial baroreflex in obese normotensive humans. Circulation. 1998; 97: 2037-2042.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 45 Kostis JB, Wilson AC, Hooper WC, Harrison KW, Philipp CS, Appel LJ, Espeland MA, Folmar S, Johnson KC. Association of ACE DD genotype with blood pressure sensitivity to weight loss. Am Heart J. 2002; 144: 625-629.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 46 Barton M, Carmona R, Morawietz H, d′Uscio LV, Goettsch W, Hillen H, Haudenschild CC, Krieger JE, Munter K, Lattmann T Lüscher TF, Shaw S. Obesity is associated with tissue-specific activation of renal angiotensin-converting enzyme in vivo: evidence for a regulatory role of endothelin. Hypertension. 2000; 35: 329-336.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 47 Boschmann M, Jordan J, Adams, Christensen NJ, Tank J, Franke G, Stoffels M, Sharma AM, Luft FC, Klaus S. Tissue-specific response to interstitial angiotensin II in humans. Hypertension. 2003; 41: 37-41.LinkGoogle Scholar
- 48 Kissebah AH, Krakower GR. Regionale adipositas en morbiditeit. Physiol Rev. 1994; 74: 761-811.CrossrefMedlineGoogle Scholar