Gastric Erosion

Laboratoriumdieren

Hoewel ontstekingsaandoeningen ten gevolge van micro-organismen in het algemeen ongewoon zijn in de maag, kunnen apen een verscheidenheid van spiraalvormige organismen in het maagslijmvlies vertonen, waarvan sommige in verband zijn gebracht met lymfocytaire gastritis met intestinalisatie van het slijmvlies of atrofie.8 Gastritis is ook gemeld bij laboratoriumapen in associatie met de aanwezigheid van Helicobacter organismen.258 Net als bij de analoge aandoening bij de mens vertoont de maag van aangetaste dieren infiltratie van de mucosa door kleine lymfocyten en plasmacellen, geassocieerd met reactieve of atrofische veranderingen en de aanwezigheid van kleine gekromde bacteriën in klieren, het best te zien met de Warthin-Starry kleuring. Hoewel Helicobacter pylori ook andere diersoorten kan infecteren, lijken de meeste proefdieren niet de ontstekingsreactie te ontwikkelen die bij primaten wordt gezien.259 Een uitzondering lijkt de Mongoolse gerbil te zijn, die wordt beschouwd als het model bij uitstek voor het bestuderen van gastritis, maagzweer en metaplasie als reactie op Helicobacterpylori-infectie.260 C57BL muizen en sommige andere stammen blijken ook soortgelijke veranderingen te ontwikkelen als reactie op Helicobacter felis.261

Mastrische ulceratie die experimenteel wordt opgewekt door stress door koude of dwang is een bijzonder goed bestudeerd fenomeen bij knaagdieren.262 Er zijn verschillen in gevoeligheid voor deze vorm van stress tussen laboratoriumdieren. Zo blijken Sprague-Dawley ratten minder gevoelig voor de ulcerogene effecten van koude-stress dan Wistar ratten.262

Er is over het algemeen een goede correlatie tussen de toxiciteit van geneesmiddelen in het maagdarmkanaal bij proefdieren en bij mensen, hoewel de voorspelling van het ulcerogene potentieel van geneesmiddelen bij mensen op basis van diermodellen wordt vertroebeld door het ontbreken van goede vergelijkende gegevens bij patiënten.206 Er zijn grote verschillen in de rapportage van bijwerkingen en voor goede vergelijkingen zijn niet alleen equivalente therapeutische doses nodig, maar ook vergelijkbare doseringsvormen.148,263

Bovendien kan het vrij moeilijk zijn om te bepalen of ontstekingsletsels in de maag van behandelde dieren wijzen op een reëel ulcerogeen risico voor de testverbinding. Er is weinig dat histologisch specifiek is voor door geneesmiddelen veroorzaakte ulceratie van het maagslijmvlies. Erosies en ulcera ontwikkelen zich bij proefdieren na stress, terugvloeiing van de darminhoud en gal, veranderingen in de zuursecretie en hypoxie, die zich allemaal kunnen ontwikkelen onder de omstandigheden die zich voordoen bij onderzoek naar toxiciteit in hoge doses. De eis om de testverbinding in hoge doses toe te dienen, kan er ook toe leiden dat het nodig is uitzonderlijk hoge concentraties van het testmiddel toe te dienen, die het slijmvlies eenvoudigweg kunnen beschadigen als gevolg van plaatselijke irritatie op een wijze die niet relevant is voor therapeutische doses die in de klinische praktijk worden gebruikt. Zo is bijvoorbeeld aangetoond dat orale toediening van hyperosmolaire oplossingen van vrij onschuldige stoffen als glucose of natriumchloride maagontsteking, bloeding, erosies en zweren van het rattenmaagslijmvlies kan veroorzaken.264,265 Van hyperosmolaire oplossingen van natriumchloride is ook aangetoond dat zij een verhoogde expressie induceren van cytochroom P450-enzymen van het CYP1A- en CYP3A-subtype in de oppervlakte- en foveolaire cellen van het maagslijmvlies van ratten, wat ook de expressie van xenobiotische activiteit zou kunnen wijzigen.265 De bekende associatie van maagslijmvlieserosies en -bloedingen met uremie kan zich ook manifesteren na toediening van hoge doses geneesmiddelen zoals diuretica die de vocht- en elektrolytenbalans ernstig verstoren.11 Synergisme tussen de ulcerogene werking van geneesmiddelen en stress is ook een goed beschreven fenomeen.266,267 Eiwitdepletie en verhongering is ook in staat om maag ulceratie bij ratten te induceren.268

In proefdieren zijn een aantal verschillende patronen van door geneesmiddelen veroorzaakte maagschade beschreven. Een studie van verschillende ontstekingsremmende middelen die onder identieke omstandigheden werden toegediend aan nuchtere Sprague-Dawley ratten, suggereerde dat de middelen in drie groepen konden worden verdeeld op basis van hun profiel van gastro-intestinale toxiciteit.269 Immunologische middelen en antiproliferatieve antikankermiddelen zoals azathiaprine, cyclofosfamide, methotrexaat en D-penicillamine veroorzaakten bloeding van het maagslijmvlies, terwijl aspirine en verwante middelen bloeding van het maagslijmvlies en ulcera veroorzaakten. De krachtige niet-steroïdale ontstekingsremmers indomethacine en fenylbutazon veroorzaakten erosie van het maagslijmvlies en zweren, alsmede schade aan de dunne darm. Het is echter mogelijk dat nieuwe gerichte therapieën voor de behandeling van kanker niet in deze eenvoudige categorieën vallen. Zo veroorzaakte een cycline-afhankelijke kinaseremmer die bij behandelde ratten necrose van enkele cellen in de darm veroorzaakte, ook celschade (apoptose) in de maagklieren van de fundus en de pylorische regio’s, het duidelijkst in de basale zones en de isthmus-regio’s.270

Vergelijkend onderzoek bij ratten naar eenmalige orale toediening van verschillende niet-steroïde ontstekingsremmers bij drie verschillende doseringen, waarbij histologisch onderzoek werd verricht en het fecale bloedverlies met behulp van met 51 Cr gemerkte bloedcellen werd gemeten, heeft ook aangetoond dat verschillende middelen verschillende patronen van ulceratie kunnen veroorzaken wanneer ze onder identieke omstandigheden worden toegediend.271 Eenmalige orale doses van een aantal niet-steroïde ontstekingsremmers, waaronder aspirine, veroorzaakten wijdverspreide oppervlakkige beschadiging en afschilfering van het maagingpitheel met weinig of geen ontsteking 6 uur na de toediening, die 2 weken later volledig genas. Deze schade ging gepaard met voorbijgaand fecaal bloedverlies. Indomethacine en ibuprofen daarentegen veroorzaakten zowel schade aan de maag als omtrekrijke, doordringende ulcera langs de mesenteriale grens van het jejunum en ileum. Bovendien waren de ulcera na 2 weken nog aanwezig en gingen zij gepaard met langdurig of bifasisch bloedverlies. Farmacokinetische factoren kunnen ook van belang zijn. De oplosbaarheid van lipiden in de lage pH-omgeving van de maag kan de lokale penetratie in het slijmvlies beïnvloeden.272

Bovendien beïnvloeden de voedingsomstandigheden de verspreiding van erosies en ulcera bij laboratoriumdieren. Bij nuchtere ratten worden erosies ten gevolge van indomethacinebehandeling aangetroffen in het maaglichaam, terwijl ze bij conventioneel gevoede ratten het meest prominent zijn in de dunne darm. Uit een gedetailleerd onderzoek bleek dat ratten die na 24 uur vasten een uur lang te eten kregen en binnen 2 uur na het opnieuw voeden een eenmalige dosis indomethacine kregen toegediend, erosies en zweren ontwikkelden in het voormaagvlies, voornamelijk langs de mindere kromming. Indomethacine toegediend aan nuchtere ratten veroorzaakte erosies in het lichaamsslijmvlies.273

Een andere factor die in gedachten moet worden gehouden is dat chronische toediening van ulcerogene verbindingen heel andere pathologische verschijnselen kan veroorzaken dan die gevonden na toediening van een enkele dosis. Toediening van aspirine aan ratten gedurende 4 weken stimuleert de epitheliale proliferatie van het maaglichaam maar niet van het antral slijmvlies, mogelijk door een effect op het cyclisch adenosine 3′,5′ monofosfaat (cyclisch AMP) of door verhoging van de snelheid van epitheliale exfoliatie.274 Een dergelijke respons kan de basis zijn voor een verhoogde weerstand van het maagslijmvlies tegen de chronische effecten van deze stoffen. Het kan ook een verklaring zijn voor de neiging tot ulcera in het antrum na chronische toediening van aspirine-achtige middelen, omdat de proliferatieve respons en vermoedelijk het aanpassingsvermogen in dit deel van het maagslijmvlies minder lijkt te zijn.

In de reactie op ulcerogene verbindingen zijn zowel interspecies variaties als stamverschillen gerapporteerd. Extravasatie van rode bloedcellen en grotere vasculaire schade werden waargenomen bij ratten die werden behandeld met aspirine of benoxprofen dan bij varkens die vergelijkbare doses kregen.275

Het is ook vermeldenswaard dat in dierlijke farmacologische modellen, met name die waarbij de rat werd gebruikt, de COX-2 remmers over het algemeen minder ulcerogeen bleken te zijn dan de conventionele niet-steroïdale ontstekingsremmers, in overeenstemming met de gerapporteerde effecten bij patiënten.276-280 Het simpele concept dat COX-1 remming gastro-intestinale schade veroorzaakt en selectieve COX-2 remming niet ulcerogeen is, is echter vertroebeld door een aantal experimentele waarnemingen.281 Zo vertraagt remming van COX-2 de genezing van maagzweren door interferentie met celproliferatie, angiogenese en rijping van granulatieweefsel.282 Bovendien is uit onderzoek naar toxiciteit bij hoge doses gebleken dat COX-2 remmers gastro-intestinale ulceratie kunnen veroorzaken. Zo ontwikkelden ratten, honden en muizen allemaal maag- of pylorische ulceratie wanneer ze werden behandeld met de COX-2 remmer celecoxib, hoewel de distale dunne darm duidelijker leek te zijn aangetast.283 Interessant is ook dat door middel van immunocytochemie is aangetoond dat de verdeling van COX-2 expressie in interstitiële cellen (monocyten, macrofagen, fibroblasten en endotheelcellen) van de lamina propria overheerst in het distale ileum, hetgeen heeft geleid tot de suggestie dat dit een factor zou kunnen zijn in de grotere gevoeligheid van het ileum dan de maag voor de ulcerogene effecten van COX-2 remming.284

Diuretica en sommige angiotensine converting enzyme (ACE) remmers en angiotensine II antagonisten zijn in verband gebracht met de ontwikkeling van maagslijmvlies erosies en ulceratie wanneer ze in hoge doses aan proefdieren werden toegediend (figuur 8.3).11,285 Deze effecten lijken echter verband te houden met de ernstige elektrolytverstoringen die door te hoge doses van deze geneesmiddelen worden veroorzaakt. Dit is wellicht analoog aan de bekende associatie van maagdarmkanaal-erosie en -bloeding met uremie. Honden lijken een bijzondere aanleg te hebben voor dit effect. Microscopisch onderzoek kan aantonen dat deze vorm van ulceratie gepaard gaat met afzetting van basofiele grondsubstanties en mineralen in bindweefsel en bloedvaten in het slijmvlies.286 De vasculaire schade die kan optreden bij proefdieren behandeld met hoge doses cardio-actieve geneesmiddelen zoals de fosfodiesterase inhibitoren kan ook optreden in intramucosale bloedvaten van de maag en het ontstekingsproces kan overslaan naar het klier slijmvlies.”

Infiltratie van de maag door lymfocyten bij ratten behandeld met humaan recombinant interleukine 2 zonder ulceratie werd gerapporteerd als onderdeel van een multisysteem betrokkenheid geïnduceerd door dit middel.287