Study selection
De resultaten van het literatuuronderzoek worden getoond in de Fig. 1. Doorzoekingen van Medline en EMBASE databases leverden 193 referenties op. Nog eens 44 citaties werden gevonden door uitgebreid te zoeken in de bibliografieën van geselecteerde artikelen. Van de 237 geïdentificeerde studies werden 180 studies uitgesloten na een vluchtige beoordeling van de titel, het abstract en, indien nodig, de resultatensectie. De volledige tekst van de resterende 57 artikelen werd in detail doorgenomen. Veertig van de resterende studies werden uitgesloten: 11 studies meldden geen specifieke diagnoses; 6 studies hadden te enge inclusiecriteria; 6 studies includeerden patiënten zonder geconjugeerde hyperbilirubinemie; 6 studies waren geen case series of cohort studies; 5 studies hadden patiënten met eerder geïdentificeerde ziekteprocessen; 2 studies hadden geen gedetailleerde klinische evaluatie; 1 studie had vage inclusiecriteria, niet-consecutieve patiënten, bevatte dezelfde patiëntenpopulatie uit een andere geselecteerde studie, of had een steekproefgrootte van minder dan 10. De resterende 17 studies vormen deze review .
Samenvatting van literatuuronderzoek
Study characteristics and outcomes
De 17 studies die aan de inclusiecriteria voldeden, worden in tabel 1 gepresenteerd . Deze rapporten varieerden in grootte van 20 tot 249 deelnemers en vertegenwoordigden een wereldwijde steekproef (Verenigde Staten, Turkije, Verenigd Koninkrijk, Bangladesh, China, Zweden, Zuid-Afrika, Iran, Nigeria, Australië, India en Thailand). Kinderen waren afkomstig uit afzonderlijke centra in 15 studies en uit hele regio’s in 2 studies. Het aantal patiënten dat in deze review is opgenomen, bedraagt 1692.
De etiologie van infantiele geconjugeerde hyperbilirubinemie, per studie, wordt weergegeven in tabel 2. Humphrey et. al rapporteerden 15 personen met “prematuriteit, sepsis en parenterale voeding”. Deze personen werden gegroepeerd in de categorie “andere” omdat er niet één enkele etiologie kon worden gekozen. Tolia et. al. sloten personen uit bij wie de cholestatische geelzucht na 6 maanden verdwenen was en die dus geen volledig diagnostisch onderzoek ondergingen. Johnson et. al. sloten negen personen uit met een obstructie van de galwegen maar “waren ofwel te ziek of de ouders weigerden ex-lap om de aard te bepalen” en, acht ongediagnosticeerde personen die niet terugkeerden voor een re-evalutie . Al deze 17 patiënten werden opgenomen in het huidige onderzoek en gecategoriseerd als “andere”. Spivak sloot vijf proefpersonen uit die “geen scans hebben ondergaan omdat zij ofwel te ziek waren om te worden vervoerd ofwel vóór het onderzoek zijn overleden”. Deze personen werden opgenomen en geclassificeerd als “andere”. Motala e.a. sloten TPN-geassocieerde cholestase uit en Danks e.a. sloten personen met choledochale cysten uit. Pogingen om deze auteurs te contacteren waren niet succesvol.
Synthese van resultaten
De etiologie van geconjugeerde hyperbilirubinemie bij kinderen werd categorisch gedefinieerd, per proces en per specifieke ziekte-entiteit, voor zover er adequate gegevens bestonden. De categorische etiologieën worden getoond in Tabel 3. Van de 1692 personen die deel uitmaakten van dit overzicht, werd INH gerapporteerd bij 440 (26,0 %); EHBA kwam voor bij 438 personen (25,9 %) en infectie werd vastgesteld bij 194 personen (11,5 %). Minder vaak voorkomende categorische oorzaken van infantiele cholestatische geelzucht omvatten: TPN-geassocieerde cholestase (109 proefpersonen, 6,4 %), stofwisselingsziekte (74 proefpersonen, 4,4 %), alfa-1-antitrypsinedeficiëntie (70 proefpersonen, 4,1 %), perinatale hypoxie/ischemie (62 proefpersonen, 3,7 %), interlobulaire galkanaalgebrek (42 proefpersonen, 2,5 %), choledochale cyste (36 proefpersonen, 2.1 %), hypopituitarisme/hypothyreoïdie (33 proefpersonen, 2,0 %), hemolyse (24 proefpersonen, 1,4 %), geïnfisseerd galsyndroom (23 proefpersonen, 1,4 %), PFIC (17 proefpersonen, 1,0 %), Alagille-syndroom (16 proefpersonen, 1,0 %), en mucoviscidose (15 proefpersonen, 0,9 %). Diagnoses gecategoriseerd als “andere” kwamen voor bij 99 proefpersonen (5,9 %) en zijn vermeld in tabel 4.
De specifieke infectieuze etiologieën die geassocieerd zijn met geconjugeerde hyperbilirubinemie bij zuigelingen worden weergegeven in tabel 5. Van de 194 personen met een infectieuze etiologie werd CMV bij 65 personen (33,5 %) vastgesteld. Sepsis (24,7 %), congenitale syfilis (10,8 %), en E. coli UTI (9,8 %) waren de volgende meest voorkomende entiteiten die werden geïdentificeerd. Van de patiënten met sepsis, werden bacteriële en virale etiologie geïdentificeerd in 11: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus species, Klebsiella species, E. coli, cocksackie B, en parainfluenza type 3 .
Metabole stoornissen die geassocieerd worden met geconjugeerde hyperbilirubinemie bij zuigelingen staan vermeld in tabel 6. Van de 74 personen bij wie een stofwisselingsziekte werd gemeld, werd galactosemie bij 27 personen (36,5 %) vastgesteld. Dertien proefpersonen (17,6 %) hadden een niet gedefinieerde stofwisselingsziekte. Glycogeen opslag ziekte, tyrosinemie, en ijzer opslag ziekte waren goed voor respectievelijk 9,5, 8,1, en 8,1 %.
Risico van vertekening bij de verschillende studies
De grootte van de studies varieerde van 20 tot 249 proefpersonen; de grootste studie vertegenwoordigde 14,7% van de totale steekproef, waardoor het risico van selectievertekening in de gepoolde resultaten werd beperkt. De proefpersonen vertegenwoordigden 12 landen en vijf continenten; 2 studies trokken patiënten uit hele regio’s en de resterende studies vertegenwoordigden elk één klinische site. Acht van de centra waren verwijzingscentra. Negen van de studies waren prospectief en acht waren retrospectief. Vijf studies richtten zich op specifieke diagnostische technieken om biliaire atresie te onderscheiden van neonatale hepatitis.
Tiker et. al en Ipek et. al bestudeerden patiënten die waren opgenomen op neonatale intensive care units . In Tiker et. al, etiologische prevalentie tarieven verschilden van die van de andere studies vermoedelijk te wijten aan de studie nauw inclusie van pasgeborenen minder dan 1 maand oud.
Vagaries geassocieerd met terminologie, bijvoorbeeld, “neonatale hepatitis,” “idiopathische neonatale hepatitis,” en “cholestatische geelzucht,” werden aangetroffen in meerdere studies . In het kader van dit overzicht werden patiënten ingedeeld in idiopathische neonatale hepatitis als er geen onderliggende etiologie werd gevonden. Yachha et. al classificeerden zeven proefpersonen als neonatale hepatitis en 11 als neonataal cholestatisch syndroom van onbepaalde etiologie; neonatale hepatitis proefpersonen werden geherclassificeerd in INH en de rest werd geherclassificeerd als “andere” in deze review.
Concurrente diagnoses waren ook een bron van bias in verschillende studies. Ipek et. al categoriseerden elk onderwerp onder een enkele etiologie, maar meldden dat “de meerderheid van de zuigelingen (80,4 %) bijkomende klinische aandoeningen had die kunnen hebben bijgedragen tot de ontwikkeling van geconjugeerde hyperbilirubinemie.” Aanpreung et. al vermeldden 46 personen met TPN-geassocieerde cholestase, maar meldden dat 41 van deze zuigelingen prematuur waren en dat “TPN niet de enige oorzaak was omdat er ook andere oorzaken konden zijn zoals hypoxie, sepsis en door geneesmiddelen veroorzaakte cholestase”. Deze 46 personen werden gecategoriseerd onder TPN-geassocieerde cholestase omdat de auteur verkoos hen als zodanig te identificeren. Humphrey et. al rapporteerden 15 personen met “prematuriteit met sepsis en parenterale voeding” . Aangezien dit meerdere diagnoses omvatte zonder dat één enkele diagnose de voorkeur kreeg, werden deze personen ingedeeld als “andere”. Tolia e.a. categoriseerden één persoon met zowel neonatale hepatitis als met TPN geassocieerde cholestase. Deze proefpersoon werd opnieuw gecategoriseerd onder TPN geassocieerde cholestase.
Hoewel het syndroom van Down geen bewezen oorzaak is van geconjugeerde hyperbilirubinemie, werd het in 4 studies aangehaald als de etiologie. In deze gevallen, als meerdere diagnoses werden geïdentificeerd, werd de meest waarschijnlijke oorzaak gebruikt om de proefpersoon te categoriseren; als het syndroom van Downs de enige diagnose was, werd de proefpersoon gecategoriseerd als “overig”. Tiker et. al identificeerden het syndroom van Down als etiologie bij drie proefpersonen, van wie 2 gelijktijdig de diagnoses hypothyreoïdie en idiopathische neonatale hepatitis hadden. Deze 2 personen werden in categorieën ingedeeld op basis van de gelijktijdige diagnose. Fischler et. al noemden het syndroom van Down als enige diagnose bij één proefpersoon. Mowat et. al identificeerden “chromosomale trisomie” als “mogelijk maar niet zeker oorzakelijk” van neonatale hepatitis bij vier proefpersonen die geen aanwijzingen hadden voor andere etiologieën . Deze vier personen werden geclassificeerd als “andere”. Aanpreung et. al noemden het syndroom van Down als de enige etiologie bij 11 personen.
Limitaties
Infantiele geconjugeerde hyperbilirubinemie presenteert zich met aanhoudende geelzucht als onderdeel van een klinische constellatie die andere symptomen kan omvatten op basis van de onderliggende etiologie. De differentiële diagnose is breed en vereist tijdige evaluatie. De gegevens in dit overzicht suggereren dat INH, EHBA en infectie (met CMV als de meest voorkomende infectie) verantwoordelijk zijn voor 63,36% van alle gevallen van zuigelingen die zich presenteren met verhoogde serumconcentraties van geconjugeerde bilirubine.
De diagnostische evaluatie moet worden geleid door symptomatologie en kan verschillende beeldvormingsstudies en serologisch, hematologisch en urineonderzoek voor verschillende infecties en endocrinopathieën omvatten, evenals genetische tests voor aangeboren fouten van het metabolisme. Terwijl de definitieve diagnose van EHBA een percutane leverbiopsie vereist, onderzoekt lopend onderzoek minder invasieve methoden om EHBA te onderscheiden van andere etiologieën van infantiele geconjugeerde hyperbilirubinemie.
Inconsistentie van de diagnostische benadering is een belangrijke beperking van dit overzicht. Hoewel er algemene richtlijnen zijn voor de evaluatie van een zuigeling met geconjugeerde hyperbilirubinemie, zijn rapporten die vóór de vaststelling van deze richtlijnen zijn gepubliceerd, in deze review opgenomen. Bovendien verschillen de diagnostische praktijken per land en hebben meerdere studies zich gericht op het vermogen van een specifieke radiologische test om EHBA te onderscheiden van andere oorzaken van geconjugeerde hyperbilirubinemie. Samen kunnen deze omstandigheden inherente ongelijkheden in de evaluatie introduceren en bijdragen tot bias tussen deze studies.
Variabiliteit in steekproefpopulaties is ook een potentiële bron van bias. Hoewel 12 landen en 5 continenten vertegenwoordigd zijn, zijn er geen gegevens uit Oost-Europa of Zuid-Amerika. Aandoeningen die uniek zijn in deze gebieden kunnen ondervertegenwoordigd zijn. Ten slotte kunnen samenvattende gegevens die proefpersonen van over de hele wereld omvatten minder relevant zijn voor een specifiek land gezien de ongelijke verdeling van etiologie tussen ontwikkelde en ontwikkelingslanden en van ziekten die endemisch zijn in het Oosten en het Westen.
Ten slotte is het gebruik van de categorie INH om alle idiopathische gevallen van infantiele geconjugeerde hyperbilirubinemie te omvatten een potentiële bron van bias in deze review. Terwijl Ipek et. al INH definieerde als geconjugeerde hyperbilirubinemie die langer dan 3 maanden aanhoudt zonder een andere identificeerbare oorzaak , meerdere studies gebruikten niet specifiek de term INH of gaven geen definitie.