Energiebalans
Een regulering van de energiebalans, die opnamegedrag en coördinatie van humorale, gastro-intestinale en metabolische reacties op de voedingsstatus omvat, is een specifiek en goed gedocumenteerd voorbeeld van een fijnafgestemd homeostatisch systeem dat zeer gevoelig is voor veranderingen in de omgeving. Dynamische controle over de hoeveelheid en het type geconsumeerd voedsel is aanwezig in de kindertijd bij zowel mens als dier en komt tot rijping tijdens het spenen. Het gelijktijdige ontstaan van glucosegevoeligheid op volwassen leeftijd en ontvankelijkheid van de HPA-as voor activering door stress suggereert dat aanpassingsmechanismen, die reageren op stressoren van het neonatale naar het volwassen leven metamorfoseren, nauw samenhangen met de metabolische behoeften van een organisme (Widmaier, 1990). Gezien de cruciale rol van CRF bij het in gang zetten van de actieve “vecht of vlucht” componenten van de reactie op stressoren, zou een aanvullende intrinsieke rol van CRF bij het coördineren van passieve gevolgen van stressblootstelling zoals remming van de intestinale motiliteit en het uitdoven van de eetlust dan ook niet verrassend zijn (Heinrichs en Richard, 1999).
Er zijn aanzienlijke aanwijzingen dat endogene CRF-systemen in de hersenen een rol spelen bij de regulering van de eetlust, de energiebalans en bij de etiologie van eetstoornissen (Glowa et al., 1992; Dagnault et al., 1993). Voedselinname wordt verminderd door toediening van CRF agonisten of behandelingen die de endogene CRF niveaus verhogen, zoals stress, tumor inductie, of eetlust onderdrukkende drugs. Het is opmerkelijk dat CRF behandeling, gelijktijdig met een vermindering van de voedselinname, een verhoging van de activiteit van het sympathische zenuwstelsel induceert. Deze bevinding suggereert dat het anorectische effect van CRF, net als de thermogene effecten, gemedieerd zou kunnen worden door centrale controle over het autonome zenuwstelsel (Rothwell, 1990). Interessant is dat er weinig rapporten zijn over intrinsieke effecten van CRF-receptorantagonisten op de energiebalans. Met name centrale toediening van de CRF receptor antagonist, α-helicaal CRF (9-41), verandert de inname niet bij mensen zonder of met voedselgebrek bij doseringen die de door neuropeptide Y geïnduceerde eetlust versterken en de door stress geïnduceerde onderdrukking van de eetlust verminderen. Deze aanwijzingen wijzen op een fysiologische rol van CRF in de inductie van een negatieve energiebalans, niet in de stabiele toestand, maar onder omstandigheden van overdreven honger/gewichtstoename, die kan worden tegengegaan door anorexische en sympathomimetische effecten van geactiveerde CRF-systemen. Het CRF-gehalte in de hersenen is inderdaad afhankelijk van de voeding/gewichtsstatus in diermodellen van een ontregelde energiebalans, zoals de Zucker obese rat, tumordragende cachexie, chronische inspanning, en in de context van door drugs of stress veroorzaakte veranderingen in de eetlust (Heinrichs en Richard, 1999).
De eerste aanwijzingen dat CRF een rol zou kunnen spelen bij de regulatie van de energiebalans, lichaamsgewicht en obesitas kwamen indirect voort uit experimenten waarin de effecten van chirurgische bijnierverwijdering bij genetisch of chirurgisch zwaarlijvige knaagdieren werden beoordeeld. Bilaterale bijnierectomie activeert hypothalamische CRF-systemen en voorkomt, verzwakt of keert de normaal hoge energie-inname terug bij genetisch obese Zucker ratten, ob/ob muizen en db/db muizen en bij knaagdieren die zwaarlijvig zijn gemaakt door chemische of chirurgische beschadiging van de hypothalamus (Rothwell, 1990). Bovendien wordt overmatige voedselinname ook onderdrukt door bijnierverwijdering. Dit anorexisch effect van bijnier-ectomie verklaart echter slechts een deel van de verminderde gewichtstoename, aangezien vergelijkbare niveaus van voedselbeperking bij intacte ratten de ontwikkeling van zwaarlijvigheid niet voorkomen. Meting van de energiebalans en het zuurstofverbruik als indices van de stofwisselingssnelheid hebben aangetoond dat bijnierectomie de zeer hoge efficiëntie van gewichtstoename bij zwaarlijvige ratten onderdrukt en de stofwisselingssnelheid verhoogt. Een kenmerk van de primaire etiologie van obesitas in deze diermodellen, onvoldoende warmteproductie binnen sympathisch bediend bruin vetweefsel, wordt genormaliseerd door bijnieramputatie, zodat de niet rillende thermogene respons op voedsel wordt verhoogd door bijnieramputatie en hersteld tot waarden die worden gezien bij magere dieren. De effecten van adrenalectomie op de energiebalans en thermogenese zijn niet beperkt tot genetisch zwaarlijvige knaagdieren en er is gerapporteerd dat zij de ontwikkeling van zwaarlijvigheid remmen na elektrolytische laesies van de ventromediale en paraventriculaire hypothalamuskernen. Van bijzonder belang is de bevinding dat overeten en overgewicht, farmacologisch geïnduceerd door chronische toediening van neuropeptide Y, ook wordt tegengegaan door bijnierverwijdering. Al met al suggereren deze algemene energiebalansherstellende effecten van bijnieramputatie de gunstige werking van CRF-activering bij menselijke vormen van obesitas.
Verschillend onderzoek suggereert dat een overactief endogeen neuropeptide Y (NPY) systeem kan bijdragen aan overeten en gewichtstoename, terwijl anorexische en cachexische eigenschappen van CRF kunnen werken om de energiebalans te herstellen (Beck e.a., 1990; Brady e.a., 1990; Dryden e.a., 1993; Jeanrenaud, 1994). De hypothese dat endogene CRF een remmende werking heeft op de voedselinname is getest met behulp van micro-injecties van α-helicaal CRF in de hersenen (9-41). Voorbehandeling met een CRF-antagonist, hetzij intracerebroventriculair, hetzij rechtstreeks in de para-ventriculaire kern van de hypothalamus (PVN), versterkt het vermogen van NPY, toegediend in dezelfde locus, om de eetlust te stimuleren. Versterking van NPY orexigene effecten werden ook waargenomen twee weken na immunogerichte aantasting van CRF neuronen in de PVN met behulp van lokale toediening van een monoklonaal antilichaam tegen CRF en toxines. Deze resultaten komen overeen met eerdere rapporten over het antistress effect van α-helix CRF (9-41) bij het omkeren van anorexia veroorzaakt door stress bij dwangmaatregelen. Bovendien kan de voedselinname als reactie op een fysiologische stressfactor, zoals een onevenwichtige voeding, worden beperkt door anorexische werking van endogene CRF-systemen. CRF-systemen kunnen dus dienen om de voedselinname te beperken wanneer een element van risico de gevestigde voedingspatronen van dieren die door biologische noodzaak gedwongen worden om nieuwe voedingsmiddelen te consumeren of om voedsel te consumeren onder stressvolle omstandigheden, binnendringt. In het bijzonder kan de eetlust die farmacologisch wordt gestimuleerd door behandelingen zoals NPY, in toom worden gehouden door gelijktijdige activering van endogene CRF.
CRF-receptorantagonisten kunnen van nut zijn bij eetstoornissen (Krahn en Gosnell, 1989). Anorexia en bulimia nervosa zijn eetstoornissen die worden gekenmerkt door psychologische pathologieën zoals stress-gerelateerde veranderingen in voedselinname en fysiologische onregelmatigheden zoals vertraagde maaglediging (Holt et al., 1981; Inui et al., 1995; Asakawa et al., 2000). Interessant is dat centrale toediening van gemengde CRF receptor antagonisten resulteert in normalisatie van stress-geïnduceerde anorexia (Contarino et al., 1999b) en maagstilstand (Taché et al., 1999) en de CRF1 receptor antagonist, CRA 1000, verhinderde emotionele stress-geïnduceerde remming van voedselinname (Hotta et al., 1999). Comorbiditeit van eetstoornissen en depressie (Wiederman en Pryor, 2000) kan de werkzaamheid van CRF1 receptor antagonisten bevorderen bij eetstoornissen die gepaard gaan met affectieve psychopathologie. Bovendien toonden recente studies aan dat centrale toediening van CRF en het krachtiger urocortine 1 peptide de voedselopname bij knaagdieren onderdrukte (Adinoff e.a., 1996) en dat deze actie werd verhinderd door intracerebroventriculaire toediening van antisauvagine-30, hetgeen een rol suggereert van CRF2 receptoren in het door CRF geïnduceerde anorexiesyndroom (Pelleymounter e.a., 2000).