Study Design and Treatment
Deze fase I, open-label, gerandomiseerde, enkelvoudige dosis, drievoudige cross-over studie bij gezonde volwassenen (18-55 jaar) werd uitgevoerd van 27 december 2004 tot 26 januari 2005. Het onderzoeksprotocol en het formulier voor geïnformeerde toestemming werden goedgekeurd door de Covance Clinical Research Unit Institutional Review Board (Madison, WI, VS). Het studieprotocol werd uitgevoerd in overeenstemming met de principes van de 18e World Medical Assembly en amendementen van de 29e, 35e, 41e en 48e World Medical Assemblies en de International Conference on Harmonization Good Clinical Practices.
De studie bestond uit screening, basislijn, en drie behandelingsperioden met enkelvoudige doses; elke behandelingsperiode met enkelvoudige doses werd gescheiden door een ≥ 7-daagse uitwasperiode (Fig. 1). Bij de screening, die binnen 28 dagen na de check-in voor de eerste behandelingsperiode plaatsvond, ontvingen de potentiële deelnemers schriftelijke informatie en een uitleg over het onderzoek. Alle deelnemers moesten na ontvangst van deze informatie hun geïnformeerde toestemming geven; er werden geen onderzoeksprocedures uitgevoerd voordat toestemming was gegeven.
Opzet van de studie. Vaste toestand: 50 mg SHP465 gemengde amfetaminezouten (MAS) in de vorm van een intacte capsule na een vastenkuur van ≥ 10 uur: 50 mg SHP465 MAS als intacte capsule 30 min. na het begin van een vetrijke maaltijd. Gesproeide conditie: inhoud van een SHP465 MAS-capsule van 50 mg over appelmoes gestrooid na een vastenkuur van ≥ 10 uur
Screeningprocedures bestonden uit een beoordeling of de deelnemer in aanmerking kwam op basis van inclusie- en exclusiecriteria; verzameling van demografische gegevens, medische en medicatieanamnese, en lichamelijk onderzoek; beoordeling van de vitale functies (nadat de deelnemer 5 minuten had gerust en had gezeten) en van een 12-afleidingen elektrocardiogram (na 5 minuten rust); laboratoriumonderzoek (hematologie, serumbiochemie, urineonderzoek); een serumzwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd; en een urineonderzoek naar alcohol en drugsgebruik.
Na screening werden in aanmerking komende deelnemers gerandomiseerd naar een behandelingsvolgorde, met behulp van een randomisatieschema met twee 3 × 3 Latijnse vierkanten met elke behandelingsconditie (Fig. 1). Deelnemers aan de studie werden gerandomiseerd in zes doseringsvolgorde groepen (ABC, ACB, BAC, BCA, CAB, en CBA), waarbij A de nuchtere conditie was, B de gevoede conditie, en C de besprenkelde conditie. In elke reeks werden twee of drie deelnemers opgenomen. In de nuchtere conditie werd 50 mg SHP465 MAS toegediend als een intacte capsule na een vastenkuur van ≥ 10 uur (referentiebehandeling). In de gevoede conditie werd 50 mg SHP465 MAS toegediend als een intacte capsule 30 min na het begin van een standaard vetrijke maaltijd (ongeveer 800-1000 calorieën, met ongeveer 50% van de calorieën uit vet). In de besprenkelingsconditie werd 50 mg SHP465 MAS toegediend na een vastenkuur van ≥ 10 uur, waarbij de inhoud van de capsule onmiddellijk na het besprenkelen op een eetlepel appelmoes werd ingenomen. In elke conditie werd SHP465 MAS aan de deelnemer toegediend om ongeveer 8 uur ’s morgens met 8 ons water. Na de behandeling moesten alle deelnemers 4 uur vasten, waarna een maaltijd werd verstrekt. De deelnemers mochten dutjes doen tijdens de periode na de dosis, met uitzondering van de eerste 4 uur na de dosis, en werden niet beperkt in hun deelname aan georganiseerde activiteiten. Het was echter verboden om meer te doen dan gebruikelijk voorafgaand aan en gedurende de 60 uur na de dosis. Deelnemers mochten ook geen voedsel of dranken nuttigen die alcohol, cafeïne/xanthine of ascorbinezuur bevatten gedurende 48 uur vóór het basisbezoek tot 60 uur na de dosis.
Op de ochtend vóór een geplande behandelingsperiode werden in aanmerking komende deelnemers in de kliniek opgenomen en werden de volgende procedures uitgevoerd: bevestiging van geschiktheid op basis van inclusie- en exclusiecriteria, een lichamelijk onderzoek, een beoordeling van de vitale functies (na 5 minuten rust) en van een 12-afleidingen elektrocardiogram (om 10.00 uur, 12.00 uur en 16.00 uur na 5 minuten rust), klinisch laboratoriumonderzoek, een serumzwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd, een urinescreening op alcohol en drugsgebruik, en beoordeling van gelijktijdige medicatie en ongewenste voorvallen (AE’s). De deelnemers bleven in de kliniek tot de bloedafname 60 uur na de dosis was voltooid. Alle deelnemers kregen een follow-up telefoontje 30 ± 5 dagen na de laatste blootstelling aan het studiegeneesmiddel om AEs te beoordelen.
Deelnemers
In totaal 16 gezonde volwassen (18-55 jaar) mannen en vrouwen zonder klinisch significante abnormale resultaten en met een body mass index tussen 20 en 29 kg/m2 kwamen in aanmerking voor deelname aan de studie. Vrouwen moesten postmenopauzaal zijn, operatief steriel, of een negatieve serumzwangerschapstest hebben voordat ze aan het onderzoek deelnamen en ze moesten aanvaardbare anticonceptiemethoden gebruiken of ermee instemmen deze te gebruiken tijdens de duur van het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel.
Individuen werden uitgesloten van het onderzoek als zij een huidige of terugkerende ziekte hadden die de werking, absorptie of dispositie van SHP465 MAS zou kunnen beïnvloeden of als zij een huidige aandoening of medische voorgeschiedenis hadden die behandeling zou kunnen vereisen, de waarschijnlijkheid van voltooiing van het onderzoek zou kunnen verminderen, de geldigheid van de onderzoeksresultaten zou kunnen beïnvloeden, of een onnodig risico van het onderzoeksgeneesmiddel of de procedures met zich mee zou kunnen brengen of de veiligheid van de deelnemer in gevaar zou kunnen brengen. Een geschiedenis van ongecontroleerde hypertensie, systolische bloeddruk (SBP) > 139 mmHg of diastolische bloeddruk (DBP) > 89 mmHg, of een bekende of vermoede structurele hartafwijking was ook een uitsluitingsgrond. Aanvullende criteria voor uitsluiting waren een voorgeschiedenis van alcohol- of ander middelenmisbruik of een positieve urinescreening voor drugsgebruik; het gebruik van nicotinehoudende producten in welke vorm dan ook; het gebruik van medicijnen op recept binnen 14 dagen na de basislijn, van receptvrije medicijnen binnen 7 dagen na de basislijn, van bekende enzymveranderende middelen binnen 30 dagen na de basislijn (of tijdens het onderzoek) die de farmacokinetiek van SHP465 MAS zouden kunnen veranderen, of van onderzoeksgeneesmiddelen binnen 30 dagen na de inschrijving; een bekende of vermoede intolerantie of overgevoeligheid voor amfetaminen of aanverwante geneesmiddelen; en een bekende of vermoede allergie voor appels, appelmoes of andere voedingsmiddelen in de vetrijke maaltijd.
Eindpunten
Farmacokinetiek
Bloedmonsters voor de bepaling van plasma-amfetamineconcentraties werden verzameld 30 min. voor de dosis (uur 0); met intervallen van een uur tot 10 uur na de dosis; en op 12, 14, 16, 24, 36, 48, en 60 uur na de dosis. Farmacokinetische parameters die werden beoordeeld waren de maximale plasmaconcentratie (Cmax), de tijd tot Cmax (tmax), de oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve vanaf tijdstip 0 tot het laatst gemeten tijdstip (AUC0-last) en vanaf tijdstip 0 tot oneindig (AUC0-inf), de terminale halfwaardetijd (t½) en de terminale fase snelheidsconstante (λz). De lineaire trapeziumregel werd gebruikt om het gebied onder de curve te berekenen. De farmacokinetische parameters werden berekend met niet-compartimentele technieken met behulp van WinNonlin® Professional, versie 4.1 (Pharsight Corporation, Mountainview, CA, USA).
Bioanalytische methoden
Gevalideerde vloeistofchromatografie met tandemmassaspectrometrie werd gebruikt om d- en l-amfetamine niveaus te evalueren. Plasmaconcentraties werden berekend met behulp van een achtpunts-standaardcurve (0,5-75 ng/mL). De assay-precisie varieerde van 0,8 tot 6,2% voor d-amfetamine en van 1,1-4,6% voor l-amfetamine. De assaynauwkeurigheid varieerde van 90,8 tot 108,1% voor d-amfetamine en van 91,3 tot 107,3% voor l-amfetamine. Plasmamonsters < 0,5 of > 75 ng/mL werden beschouwd als respectievelijk onder de ondergrens of boven de bovengrens van kwantificering. Monsters werden gelijktijdig geanalyseerd met kalibratiestandaarden en kwaliteitscontrolemonsters die waren bereid in een 0,5-mL aliquot van ethyleendiaminetetraazijnzuur menselijk plasma.
Monsters werden samen met een geduterateerde, racemische, interne amfetaminestandaard geëxtraheerd door vloeistof-vloeistofextractie in hexaan, gevolgd door terug-extractie in zuur; natriumethyleendiaminetetraazijnzuur werd gebruikt als anticoagulans. Na realkalinisatie werden de analyten gederivateerd met benzoylchloride en de benzoylderivaten van amfetamine werden geëxtraheerd in hexaan. De extracten werden gedroogd, gereconstitueerd in de mobiele fase en geïnjecteerd op een chirale, hoogwaardige vloeistofchromatografiekolom (Chiralcel® OB-H 5 µm, 4,6 × 150 mm met een guard van Chiralcel® OB 10 µm, 4,6 × 50 mm). Na scheiding van de analyten werd ammoniumformiaat toegevoegd als een post-kolom toevoeging om de ionisatie van de analyten te verbeteren. Alle verbindingen werden gedetecteerd door het systeem in de meervoudige reactiemonitoringmodus te gebruiken. De gecontroleerde overgangen waren m/z 240 → 91 voor amfetamine en m/z 246 → 93 voor de geuteriseerde amfetamine. Micromass MassLynx™, versie 4.0 (Waters Corporation, Milford, MA, USA) software werd gebruikt voor het verzamelen van gegevens.
Veiligheid en verdraagbaarheid
De maatregelen voor veiligheid en verdraagbaarheid omvatten beoordelingen van behandeling-emergente AE’s (TEAE’s) en vitale functies. Vitale functies (inclusief pols, SBP en DBP) werden verzameld nadat de deelnemer 5 min. had gezeten op 30 min. voor de dosis (uur 0) en 2, 4, 8, 12, 24 en 60 uur na de dosis. Elektrocardiogrammen met twaalf afleidingen werden verkregen na 5 minuten rust op uur 0 en op 2, 4, 8, 12, 24 en 60 uur na de dosis. Het optreden van bijwerkingen en het gebruik van bijkomende medicatie werden geregistreerd tijdens elke behandelingsperiode.
Gegevens en statistische analyses
Een formele berekening van de steekproefgrootte werd niet uitgevoerd voor deze studie, omdat er beperkte gegevens beschikbaar waren voor schatting op het moment dat de studie werd uitgevoerd. Farmacokinetische analyses werden uitgevoerd op de farmacokinetische populatie, gedefinieerd als alle deelnemers die één of meer doses SHP465 MAS kregen en die evalueerbare concentratie-tijdprofielen voor d- of l-amfetamine hadden. Farmacokinetische parameters worden beschrijvend gerapporteerd en werden geanalyseerd met behulp van een variantieanalyse met volgorde, periode en behandeling als vaste effecten en deelnemer genest in een volgorde als een willekeurig effect; natuurlijke logtransformaties werden gebruikt om Cmax, AUC0-inf, en AUC0-last te beoordelen. Er werden geëxponeerde kleinste kwadraten gemiddelden (LSM) voor elke behandeling verkregen voor Cmax, AUC0-inf, en AUC0-last, en de verhoudingen van de geëxponeerde LSM met 90%-betrouwbaarheidsintervallen voor elke testconditie (gevoed en besprenkeld) ten opzichte van de referentieconditie (nuchter) werden berekend. Als de 90%-betrouwbaarheidsintervallen voor de LSM-ratio binnen het bereik van 80-125% vielen, werd dit beschouwd als een aanwijzing dat het nuttigen van een vetrijke maaltijd of het besprenkelen van de capsule-inhoud met appelmoes geen effect had op de biologische beschikbaarheid van SHP465 MAS ten opzichte van de nuchtere toestand. Statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).
De eindpunten van veiligheid en verdraagbaarheid werden beoordeeld in de veiligheidspopulatie, gedefinieerd als alle deelnemers die één of meer doses SHP465 MAS kregen tijdens het onderzoek. Veiligheids- en verdraagbaarheidsgegevens worden gerapporteerd met behulp van beschrijvende statistieken.