Ductaal carcinoom in situ: wat de patholoog moet weten en waarom

Niet-comedo type

Individuele celnecrose meestal in de vorm van apoptotische cellen.

In werkelijkheid vertonen de meeste substantiële gevallen van DCIS een verscheidenheid aan gradaties binnen dezelfde laesie. Allred en collega’s hebben in een serie van 120 gevallen van zuivere DCIS aangetoond dat 45,8% van de gevallen gebieden met een verschillende nucleaire graad (NG) vertoonde; 30% van de gevallen bevatte gebieden van NG 1 en 2, 6,6% had een mengeling van NG 2 en 3, en 9,2% had een mengeling van NG 1, 2, en 3 . Hoewel er geen duidelijke richtlijnen zijn over hoe met dit scenario moet worden omgegaan, moet men in het algemeen de “hoogste” graad binnen de laesie toekennen als deze een significante component (>10%) van het geval uitmaakt. De overeenstemming tussen de waarnemers bij het toekennen van een graad is in het beste geval matig.

Een alternatief classificatiesysteem voor alle atypische en maligne intraductale proliferaties om DCIS in te sluiten, werd voorgesteld door Tavassoli . Met dit systeem vervangt de term ductale intra-epitheliale neoplasie (DIN) de beschrijvende termen die gewoonlijk worden gebruikt voor atypische en maligne intraductale proliferaties en wordt een numerieke en alfabetische aanduiding gebruikt om de ernst van de laesie toe te kennen; als zodanig wordt laaggradige DCIS DIN 1C genoemd, DCIS van gemiddelde graad DIN II, en hooggradige DCIS DIN III. Hoewel dit systeem vele verdiensten heeft, is het tot op heden nog niet op grote schaal in de klinische gemeenschap toegepast.

5.2. Morfologische varianten van DCIS

Er zijn vele morfologische varianten van DCIS, waaronder comedo, solide, klevend, cribriform, papillair, solide variant van papillair DCIS, micropapillair, neuro-endocrien, apocrien, cystisch secretorisch, en de ziekte van Pagets. Een aanzienlijk deel van de DCIS-lesies zal meer dan één morfologische variant hebben en alle varianten moeten in het definitieve synoptische verslag worden vermeld. De meeste van deze morfologische varianten zijn welbekend bij praktiserende pathologen, maar sommige zijn voldoende zeldzaam of hebben bepaalde voorbehouden die vermelding verdienen.

Solid Papillair Carcinoom en Encysted (Intracystic) Papillair Carcinoom

Terwijl deze entiteiten traditioneel als varianten van DCIS werden beschouwd, hebben recente studies aangetoond dat wanneer immunohistochemische markers voor myoepitheelcellen worden gebruikt, bij sommige laesies dergelijke cellen rond de periferie van de tumor ontbreken; In dergelijke gevallen is niet duidelijk of de laesie werkelijk DCIS is of een laaggradig invasief carcinoom met pushing tumor marges. Rakha en collega’s hebben aanbevolen de laesies met aantoonbare myoepitheelcellen als DCIS te beschouwen en die zonder als een speciaal type van invasief carcinoom. In hun studie werden deze laesies geassocieerd met een lage incidentie van stromale/skeletspierinvasie, een lage frequentie van lymfekliermetastase (3%), en een infrequente ontwikkeling van lokaal of distant recidief. Zij concluderen dat deze laesies gekenmerkt worden door een indolent gedrag en een zeer gunstige prognose. Verder benadrukken zij dat deze laesies kunnen worden behandeld met adequate lokale therapie zonder de noodzaak van adjuvante chemotherapie.

Micropapillair DCIS

Micropapillair carcinoom is een variant van DCIS die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van intraluminale plukjes kwaadaardige cellen die een echte fibrovasculaire kern missen. Wanneer het in een “zuivere” vorm aanwezig is, d.w.z. niet vermengd met andere morfologische varianten, is in één studie aangetoond dat het geassocieerd is met uitgebreide ziekte waarbij meerdere kwadranten betrokken zijn.

Apocriene DCIS (ADCIS)

Scott et al. bevelen aan apocriene DCIS te erkennen als een speciale variant van DCIS gezien de zeldzaamheid ervan, de specifieke uitdagingen bij het onderscheiden van atypische apocriene proliferaties, en de moeilijkheden bij het toekennen van een nauwkeurige graad. Vele morfologische varianten van apocriene DCIS zijn beschreven, waaronder solide, cribriform en comedo subtypes, maar het zijn de karakteristieke cellulaire kenmerken van grote cellen met overvloedig eosinofiel cytoplasma met vergrote kernen en prominente nucleoli die deze entiteit definiëren.

Nucleaire classificatie van apocriene DCIS is bijzonder moeilijk omdat de klassieke apocriene cellen vergroot zijn met prominente nucleoli in vergelijking met normaal borstepitheel, zodat sommige auteurs suggereren dat de diagnose en classificatie van apocriene DCIS niet alleen moet berusten op de nucleaire graad en de aanwezigheid/type necrose, maar ook op de grootte van de laesie, zodat van laaggradige apocriene DCIS sprake is wanneer de apocriene cellen 3-4X zo groot zijn als goedaardige apocriene cellen, necrose afwezig is, en de grootte van de betrokken proliferatie ten minste 4-8 mm bedraagt.

Hooggradige apocriene DCIS is aanwezig wanneer de apocriene cellen ≥5 maal zo groot zijn als de goedaardige apocriene cellen en necrose van het comedo-type aanwezig is. En wanneer aan deze twee criteria is voldaan, is een criterium van minimale grootte niet nodig.

Intermediair-grade apocriene DCIS beschrijft die laesies die kernen hebben in het groottebereik van laaggradige ADCIS, d.w.z. 3-4X een benigne apocriene cel, maar necrose van het comedo-type hebben of die laesies met apocriene cellen die typisch zijn voor hooggradige ziekte (≥5 maal de grootte van een normale apocriene cel) maar necrose van het comedo-type is niet duidelijk.

Gezien de zeldzaamheid van deze laesies in de klinische praktijk kan een consensusadvies of verwijzing door een deskundige gerechtvaardigd zijn.

Cystisch hypersecretoir DCIS

Dit is een uiterst zeldzame variant van DCIS die wordt gekenmerkt door cystisch verwijde ducten die worden begrensd door een mengsel van goedaardig, hyperplasisch en kwaadaardig epitheel met micropapillaire, en cribriformachtige rangschikkingen. De cellen kunnen een gevacuoleerd cytoplasma hebben dat doet denken aan melkgevend epitheel en positief gekleurd zijn voor mucine. De cyste lumens bevatten vaak een viskeus colloïd secretaresse-type materiaal.

De ziekte van Paget

De ziekte van Paget van de tepel wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van maligne epitheelcellen binnen het plaveiselepitheel van het tepel-areola complex. De ziekte presenteert zich vaak als een eczemateuze verandering in het tepel-areola gebied en is onveranderlijk geassocieerd met DCIS van hoge graad (+/- invasieve ziekte) in het onderliggende melkkanaalstelsel. Deze variant van DCIS is vaak HER2-positief.

6. DCIS met micro-invasie

Wanneer kwaadaardige epitheelcellen het basaalmembraan hebben doorbroken en het aangrenzende stroma zijn binnengedrongen tot een diepte van 1 mm of minder, is er sprake van micro-invasie (MI). Dit kan de vorm aannemen van afzonderlijke cellen of groepen cellen en kan afzonderlijk voorkomen in een gebied met DCIS of kan op verschillende plaatsen in het aangetaste kanalensysteem voorkomen. Wanneer MI multifocaal is, moet de grootte van de afzonderlijke haarden niet bij elkaar worden opgeteld en wordt de laesie nog steeds als T1misch geënsceneerd. Hoewel MI bij alle DCIS-gradaties kan worden vastgesteld, wordt MI het vaakst gezien bij hooggradige laesies. De definitieve diagnose kan problematisch zijn in gevallen van DCIS van hoge graad met uitgebreide carcinoma van de lobuli of gevallen met een opvallend stromaal lymfocytair infiltraat of duidelijke stromale vervorming. Deze problemen kunnen meestal worden opgelost door een combinatie van extra niveaus, cytokeratinekleuring om de epitheelcellen te markeren en myoepitheliale markers om de aanwezigheid van kwaadaardige cellen buiten de grenzen van de kanaalruimte aan te tonen. Micro-invasie, vooral in combinatie met DCIS van hoge graad, zal vaak aanleiding geven tot een schildwachtklierbiopsie en in ~10% (en in sommige series tot 20%) van de gevallen zijn lymfkliermetastasen geïdentificeerd, voornamelijk micrometastasen of geïsoleerde tumorcellen.

7. Prognostische factoren

DCIS is een erkende voorloper (zij het een niet-verplichte) van invasief carcinoom en indien onbehandeld, hebben kleine retrospectieve studies aangetoond dat ongeveer 30% van DCIS laesies zullen evolueren naar invasieve kanker over een periode van 30 jaar. Het progressiepercentage van hooggradige DCIS is waarschijnlijk hoger.

DCIS wordt met curatieve intentie behandeld met een combinatie van chirurgie, +/- radiotherapie, +/- antihormonale behandeling, zoals later wordt beschreven. Bij deze intensieve behandeling treedt lokaal recidief (LR) op in 10-15% van de optimaal behandelde gevallen, waarvan 50% recidiveert als invasieve ziekte. Van een aantal klinisch-pathologische factoren is aangetoond dat zij van invloed zijn op de kans op lokaal recidief (LR) na de huidige behandelingsmethoden. Slechte prognostische factoren zijn de volgende. (i) Jonge leeftijd bij diagnose. In observationele studies en gerandomiseerde gecontroleerde trials is een verhoogd risico van recidiefkanker bij jongere vrouwen gerapporteerd. Een meta-analyse concludeerde dat vrouwen <40 jaar ten tijde van de diagnose een 89% hoger risico hebben op ipsilateraal borsttumorherval (IBTR) in vergelijking met vrouwen >40 jaar ten tijde van de diagnose. (ii)Hoge graad van tumor. Vrouwen met een hoge versus een lage graad van tumor hebben een verhoogde kans op IBTR.(iii)Necrose van het Comedo-type. Van het comedo-type necrose is herhaaldelijk aangetoond dat het consistent en sterk geassocieerd is met een verhoogd risico op IBTR . (iv) Grote tumoromvang. De grootte van de tumor is positief geassocieerd met een hoger risico op IBTR. v) Positieve chirurgische marges. Positieve chirurgische marges zijn sterk geassocieerd met het risico van IBTR. Hoewel er geen uniforme definitie is van wat een aanvaardbare negatieve marge is, zijn de meeste mensen het erover eens dat een marge van 10 mm duidelijk negatief is en dat een marge <1 mm onaanvaardbaar is. Een marge van 10 mm of meer wordt geassocieerd met een 98% vermindering van het risico op IBTR. (vi)ER Negativiteit. Hoewel veel van de studies klein zijn en hun conclusies vaak niet statistisch significant zijn, is een positieve ER-status geassocieerd met een verminderde waarschijnlijkheid van lokaal recidief. Een positieve PR-status is ook geassocieerd met een neiging tot lagere IBTR.(vii)HER2 Positiviteit. HER2 positieve DCIS is geassocieerd met een hoger risico op recidief. Ook hier zijn de studies klein.

Het uiteindelijke pathologieverslag moet ten minste de volgende kenmerken bevatten; tumorgrootte, afstand tot de marges, nucleaire graad, en aanwezigheid en type necrose om geïnformeerde besluitvorming voor patiënten, chirurgen en bestralingsoncologen mogelijk te maken. Al deze factoren zijn samen met de leeftijd van de patiënt opgenomen in de University of Southern California/Van Nuys Prognostic Index (USC/VNPI). Dit scoresysteem geeft een score van 1 tot 3 voor elk van de vier clinicopathologische tumorparameters die in tabel 1 zijn vermeld. De auteurs beweren dat patiënten met een tumor met een lage USC/VNPI score (gedefinieerd als een score van 4, 5 of 6) kunnen worden behandeld met chirurgie alleen (LR-percentage van 5,4% op 12 jaar), terwijl tumoren met een hogere score (7 of hoger) een significant LR-percentage (>20% op 12 jaar) hebben met chirurgie alleen en dat daarom adjuvante radiotherapie of mastectomie vereist is. Er zijn vele voorbehouden bij deze studie, niet in het minst dat de patiënten niet werden gerandomiseerd naar de verschillende behandelingsarmen (chirurgie alleen versus chirurgie + bestraling) en dat het volledige excisiemonster werd ingesloten voor microscopisch onderzoek. Wijzigingen in de USC/VNPI blijven de uitkomsten voor elke score verfijnen.

Hoewel de rapportage van de ER-status in de klinische praktijk variabel is, wordt door het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) aanbevolen dat dit in de nabije toekomst waarschijnlijk een verplichte aanvullende vereiste zal zijn. Het is aangetoond dat de evaluatie van ER, naast het verschaffen van prognostische informatie (d.w.z. ER positieve DCIS heeft minder kans op recidief na behandeling dan ER negatieve ziekte), een voorspellende waarde heeft. In de NSABP B-24 studie werden patiënten met DCIS willekeurig toegewezen aan vijf jaar tamoxifen (10 mg tweemaal daags) of placebo na standaardbehandeling met chirurgie en lokale radiotherapie. De patiënten in de met tamoxifen behandelde arm van de studie ontwikkelden minder borstkankers dan de patiënten die niet met tamoxifen werden behandeld, 8,4% voor de behandelde tegenover 13,4% voor de onbehandelde. Latere analyse van de ER-status van de DCIS toonde aan dat de vermindering in de latere ontwikkeling van kanker beperkt was tot die patiënten met ER+ DCIS. In dit onderzoek, waarbij een afkapwaarde werd gebruikt die vergelijkbaar is met die voor invasieve borstkanker (>1% tumorkernen positief gekleurd), was ongeveer 76% van de geanalyseerde DCIS-monsters ER-positief. Ook PR expressie werd onderzocht, maar over het geheel genomen was PR expressie niet voorspellender dan wanneer alleen naar ER status werd gekeken.

8. Behandeling

De standaard behandelingsopties voor de behandeling van DCIS omvatten momenteel(1)lumpectomie zonder lymfeklierchirurgie met bestraling van de gehele borst;(2)totale mastectomie met sentinel lymfeklierbiopsie +/- reconstructie.(3)lumpectomie zonder lymfeklierchirurgie of bestraling.

Tamoxifen gedurende 5 jaar kan worden overwogen in de adjuvante setting voor die patiënten die zijn behandeld met optie 1 (vooral voor degenen met bewezen ER-positieve DCIS) en optie 3 . Welke optie voor een bepaalde patiënt geschikt is, hangt af van een aantal klinisch-pathologische factoren, zoals de leeftijd van de patiënt en de omvang van de ziekte. Optie drie, de meest conservatieve van alle opties, wordt over het algemeen alleen overwogen voor patiënten met een zeer laag risico op LR (<5% na 10 jaar) of voor patiënten met belangrijke comorbide factoren die het gebruik van bestralingstherapie kunnen tegengaan.

9. Differentiële diagnose

De differentiële diagnose voor DCIS varieert met de graad en de uitgebreidheid van de aangetroffen ziekte.(i)Atypische Ductale Hyperplasie (ADH) en Laaggradige DCIS. Aan de laaggradige kant van het spectrum, met minimale omvang, ligt de differentiaaldiagnose tussen atypische ductale hyperplasie (ADH) en laaggradige DCIS. Wanneer een proliferatie van laaggradige kwaadaardige cellen minder dan twee kanaalruimtes of <2 mm in maximumomvang inneemt, moet de diagnose ADH worden gesteld. Dit omvangcriterium is niet van toepassing op laesies van hoge graad. ii) DCIS van lage graad met solide cellen en lobulair carcinoom in situ (LCIS). Laaggradige DCIS met een vast groeipatroon kan moeilijk te onderscheiden zijn van klassieke LCIS op basis van morfologie alleen. In deze gevallen kan laaggradig DCIS (E-cadherine positief in een circumferentieel membraanpatroon) met E-cadherine-immunohistochemie meestal op betrouwbare wijze worden onderscheiden van LCIS (E-cadherine negatief).(iii)Hooggradig DCIS en pleomorfe LCIS (PLCIS). Aan de hoge-graads kant van het spectrum kan het moeilijk zijn DCIS van PLCIS te onderscheiden. Beide letsels worden gekenmerkt door een proliferatie van kwaadaardige pleomorfe cellen met grote kernen en beide vertonen vaak gebieden van comedo-type necrose. Morfologische aanwijzingen dat u mogelijk te maken hebt met een geval van PLCIS zijn onder meer de discohesive aard van de cellen in PLCIS, de aanwezigheid van intracytoplasmatische vacuolen, en de overheersende lobulaire-centrische aard van de ziekte. Bovendien wordt klassieke LCIS vaak in de nabijheid van PLCIS gezien. Ook hier maakt E-cadherine IHC een duidelijk onderscheid tussen DCIS van hoge graad (E-cadherine positief) en PLCIS (E-cadherine negatief).(iv)DCIS met MI (hierboven besproken).

10. Cytokeratines en DCIS

Immunohistochemische kleuring voor cytokeratine(CK)5/6 en ER worden met groot succes gebruikt bij het onderscheiden van een geval van usual duct hyperplasia (UDH) van ADH; deze combinatie is echter niet bruikbaar bij het stellen van de diagnose DCIS of bij het onderscheiden van laaggradige DCIS van ADH .

Terwijl UDH een mozaïek-type kleuringpatroon voor CK5/6 en variabele ER kleuring vertoont, zijn zowel ADH als laaggradig DCIS uniform CK5/6 negatief en ER positief en derhalve kunnen deze twee entiteiten (ADH en laaggradig DCIS) alleen betrouwbaar worden onderscheiden op basis van de criteria grootte/omvang zoals hierboven besproken.

Een klein percentage van hooggradig DCIS vertoont CK5/6 positiviteit en ER negativiteit (zogenaamde basaal-achtig DCIS) en dit mag geen verwarring veroorzaken met UDH.

11. “Intrinsieke” moleculaire subtypering van DCIS

Genexpressieprofilering van invasieve borstkankers heeft herhaaldelijk de aanwezigheid aangetoond van ten minste 4 verschillende “intrinsieke” moleculaire subtypes van borstkanker; Luminal A, Luminal B, HER2 verrijkt, en basal-like ; deze subtypes kunnen ook worden geïdentificeerd in het in situ stadium, zij het met licht verschillende frequenties . Met behulp van een surrogaatpanel van 5 immunohistochemische antilichamen (ER, PR, HER2, CK5 en EGFR) kunnen de moleculaire subtypes in formaline-ingevulde paraffine-ingevulde weefselcoupes bij benadering worden bepaald; een aantal auteurs heeft met behulp van deze technieken vastgesteld dat met HER2 verrijkte DCIS (~15-20% van de DCIS-gevallen) frequenter lijkt voor te komen en dat basaal-achtige DCIS (~4-8% van de gevallen) minder frequent zijn dan hun invasieve tegenhangers. De klinische betekenis van deze bevindingen en of de verschillende moleculaire subtypes van DCIS een verschillende neiging hebben tot LR of progressie naar invasieve ziekte is niet bekend.

12. Moleculaire genetica

Er zijn veel studies verricht om de genetische veranderingen te onderzoeken die ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van DCIS en ook aan de progressie van DCIS naar invasief carcinoom (besproken in ). Deze studies hebben het oorspronkelijke model van borstkankerontwikkeling, voorgesteld door Wellings en Jensen, gewijzigd. In het model van Wellings en Jensen werd aangenomen dat borstkanker zich over lange perioden ontwikkelt van een normale terminaal duct lobulaire eenheid (TDLU) via UDH tot ADH tot laaggradige DCIS, vervolgens hooggradige DCIS en uiteindelijk invasieve kanker door de opeenvolgende accumulatie van willekeurige genetische veranderingen. Het huidige model is verre van volledig of universeel aanvaard, maar stelt twee modellen voor: laaggradig DCIS is de voorloper van laaggradig invasief carcinoom en hooggradig DCIS is de voorloper van hooggradige invasieve ziekte. Ter ondersteuning van deze zienswijze zijn laaggradige in situ en invasieve laesies (en veel van hun veronderstelde voorloperlaesies FEA, ADH, ALH en LCIS) overwegend ER-positief, HER2-negatief, hebben diploïde of bijna-diploïde karyotypen en worden vaak gekenmerkt door de gedeelde deletie van de lange arm van chromosoom 16 (16q) en 1q winst. Hooggradige in situ en invasieve laesies zijn daarentegen vaker ER-negatief, kunnen HER2-geamplificeerd zijn, zijn vaak aneuploïd, hebben zelden 16q deleties maar eerder recurrente en meer frequente alteraties (regio’s van winst en verlies) en gebieden van amplificaties zoals bepaald door array comparatieve genoom hybridisatie (aCGH) en FISH-onderzoeken. De evolutie van de ziekte van intermediaire graad is minder duidelijk. Momenteel kan geen enkele specifieke genetische verandering met zekerheid de progressie van DCIS naar invasie voorspellen.

13. Conclusies

Concluderend kan worden gesteld dat DCIS een zeer heterogene ziekte is die, net als zijn invasieve tegenhanger, waarschijnlijk is samengesteld uit vele biologisch ongelijksoortige ziekte-entiteiten. De uitdaging voor de toekomst zal zijn om die vormen van DCIS te onderscheiden die waarschijnlijk zullen recidiveren en/of zich zullen ontwikkelen tot invasieve ziekte van de meer indolente vormen van de ziekte en om de beslissingen voor beeldvorming en behandeling daarop af te stemmen.