US Pharm. 2015;40(12):HS-26-HS-29.
In het menselijk lichaam voert de lever vele taken uit, zoals het verwerken van voedsel tot energie, het verwijderen van schadelijke stoffen uit het bloed, en het reserveren van ijzer en vitaminen voor toekomstig gebruik. Belangrijk is dat de lever alcoholmoleculen afbreekt en uit het lichaam verwijdert. Overtollige alcohol kan levercellen beschadigen of vernietigen als de persoon meer drinkt dan de lever kan verwerken (30 gram of meer per dag).1
Alcoholische leverziekte (ALD) vertegenwoordigt een breed spectrum van aandoeningen, variërend van eenvoudige leververvetting tot ernstiger vormen van leverbeschadiging, waaronder alcoholische hepatitis, cirrose, fibrose, en gesuperponeerd hepatocellulair carcinoom. Interessant is dat, terwijl meer dan 90% van de zware drinkers leververvetting ontwikkelt, slechts 35% van deze populatie de meer ernstige vormen van ALD ontwikkelt. Helaas treden de symptomen van degenen die ALD ontwikkelen vaak pas op nadat zich een ernstige, levensbedreigende leverziekte heeft ontwikkeld.1
Er zijn drie hoofdtypen alcoholgerelateerde leverziekte: alcoholische leververvetting, alcoholische hepatitis en alcoholische cirrose. De laatste is de ernstigste vorm van de leverziekten. Veel zware drinkers zullen in de loop van de tijd overgaan van leververvetting naar alcoholhepatitis naar alcoholcirrose. Sommige zware drinkers kunnen echter cirrose ontwikkelen zonder eerst alcoholhepatitis te krijgen. Aangezien de gevoeligheid voor de toxische effecten van alcohol kan variëren door vele factoren, waaronder leeftijd, geslacht, genetica en coëxistente medische aandoeningen, moeten personen het alcoholgebruik met hun arts bespreken.2
Complicaties van aan alcohol gerelateerde leverziekte treden gewoonlijk op na jaren van zwaar drinken, en overconsumptie van alcohol is de belangrijkste oorzaak van leverziekte in Westerse landen. Hoewel steatose (leververvetting) ontstaat bij iedereen die gedurende lange tijd grote hoeveelheden alcoholische dranken drinkt, is dit proces van voorbijgaande aard en omkeerbaar.2
In dit artikel bespreken we kort de tekenen en symptomen, de pathofysiologie, de diagnose en de behandeling van dit ernstige medische probleem.
De tekenen en symptomen van ALD verschillen afhankelijk van het stadium van de leverbeschadiging en de ernst van de ziekte.3
Alcoholische vette leverziekte (steatose)
Mensen met alcoholische vette leverziekte zijn typisch asymptomatisch. ALD is wereldwijd een belangrijke oorzaak van chronische leverziekte. Alcoholische leversterfte vertegenwoordigt tot 48% van cirrose-gerelateerde sterfgevallen in de Verenigde Staten. Het onderzoek naar ALD is snel toegenomen sinds werd gerapporteerd dat alcohol een echte hepatotoxine is die hepatocellulaire schade veroorzaakt.3
Alcoholische vette leverziekte is het gevolg van de afzetting van vet (voornamelijk triglyceriden, fosfolipiden en cholesterolesters) in levercellen, en het is het vroegste stadium van ALD. Meestal zijn er geen symptomen. Als er wel symptomen zijn, kunnen deze bestaan uit vermoeidheid, zwakte en een onbehaaglijk gevoel in de rechterbovenbuik. De leverenzymen kunnen verhoogd zijn, maar leverfunctietests zijn vaak normaal. Veel zware drinkers hebben leververvetting. Alcoholische leververvetting kan omkeerbaar zijn met onthouding van alcohol.3
Alcoholische hepatitis
Alcoholische hepatitis (AH) is een syndroom dat wordt gekenmerkt door ontsteking van de lever als gevolg van hepatocellulair letsel en wordt gekenmerkt door vetafzetting in levercellen, ontsteking en milde littekenvorming van de lever. AH ontwikkelt zich bij patiënten met steatose en gaat gewoonlijk gepaard met progressieve fibrose. Symptomen kunnen zijn: verminderde eetlust, misselijkheid, braken, buikpijn, koorts en geelzucht. De leverenzymen zijn doorgaans verhoogd en de leverfunctietests kunnen afwijkend zijn. Tot 35% van de zware drinkers ontwikkelt alcoholhepatitis, en van hen heeft 55% al cirrose.3
AH kan mild of ernstig zijn. Lichte AH kan door onthouding ongedaan worden gemaakt. Ernstige AH kan plotseling optreden en leiden tot ernstige complicaties, waaronder leverfalen en overlijden.
Alcoholische cirrose
Alcoholische cirrose, de meest gevorderde vorm van door alcohol veroorzaakte leverschade, wordt gekenmerkt door ernstige littekenvorming en verstoring van de normale structuur van de lever, waarbij hard littekenweefsel het zachte, gezonde weefsel vervangt. Tussen 10% en 20% van de zware drinkers ontwikkelt levercirrose. De symptomen van cirrose kunnen lijken op die van ernstige AH. Patiënten die cirrose ontwikkelen, kunnen geelzucht, zwakte, perifeer oedeem, abdominale distensie of symptomen van gastro-intestinale bloedingen zoals hematemesis of melena melden. Cirrose is de meest gevorderde vorm van alcoholgerelateerde leverziekte en is niet omkeerbaar door onthouding. Onthouding kan echter de symptomen van de leverziekte verbeteren en verdere schade voorkomen.3
PATHOPHYSIOLOGIE
Ethanolmetabolisme-geassocieerde oxidatieve stress, glutathiondepletie, abnormaal methioninemetabolisme, ondervoeding, en ethanol-gemedieerde inductie van darm-endotoxinen spelen een belangrijke rol in de pathogenese van ALD. Er is ook aangetoond dat alcoholinname de toevoer van lipiden naar de lever vanuit de dunne darm verhoogt, waardoor de mobilisatie van vetzuren uit vetweefsel en de opname van vetzuren door de lever toeneemt. Dit zal vervolgens de hepatocyten prikkelen en gevoelig maken voor schade. In hepatocyten wordt ethanol voornamelijk gemetaboliseerd tot acetaldehyde (een carcinogeen met mutagene eigenschappen) door alcoholdehydrogenase in het cytosol, cytochroom P450 in microsomen, en catalase in peroxisomen.4
Acetaldehyde wordt snel gemetaboliseerd tot acetaat door aldehyde dehydrogenase in de mitochondriën. Terwijl acetaldehyde zeer toxisch is voor hepatocyten, heeft acetaat geen directe hepatotoxiciteit, maar men neemt aan dat het de ontstekingsreactie bij patiënten met AH reguleert via de up-regulering van pro-inflammatoire cytokines in macrofagen.4
Vermeld wordt dat het verschijnsel autofagie (een normaal fysiologisch proces in het lichaam dat zich bezighoudt met de vernietiging van cellen in het lichaam) een belangrijke rol speelt bij het verwijderen van lipidedruppels in hepatocyten. Langdurige alcoholconsumptie remt autofagie, terwijl kortdurende blootstelling aan alcohol autofagie activeert door het genereren van reactieve zuurstofsoorten tijdens de vroege stadia van leverschade door alcohol. De remmende en stimulerende effecten van ethanol op autofagie vereisen verder onderzoek.4
Hepatocytenapoptose is een belangrijk pathologisch kenmerk van ALD bij de mens. Apoptose is het gevolg van meerdere mechanismen, waaronder ethanol-gemedieerde hepatotoxiciteit, inductie van oxidatieve stress, en remming van overlevingsgenen (c-Met).4
DIAGNOSIS
Lichamelijke onderzoeksbevindingen bij patiënten met ALD variëren van een normaal lichamelijk onderzoek tot aanwijzingen voor levercirrose met leverdecompensatie. Patiënten met steatose kunnen een normaal onderzoek of hepatomegalie hebben. Patiënten met cirrose kunnen spinangio-oedeem, perifeer oedeem of leverencefalopathie hebben.5
Er zijn geen moderne diagnostische instrumenten om de individuele gevoeligheid voor de ontwikkeling van ALD te beoordelen, en de pathogenese van ALD bij mensen is onvolledig begrepen. Als gevolg hiervan zijn er geen nieuwe geneesmiddelen voor ALD ontwikkeld sinds het begin van de jaren 1970, toen het gebruik van corticosteroïden werd voorgesteld voor de behandeling van ernstige AH. Het gebrekkige begrip van ALD is het gevolg van het gebrek aan experimentele modellen van gevorderde ALD en van moeilijkheden bij het uitvoeren van klinische trials bij patiënten met actieve verslaving.3 Als gevolg hiervan is er een dringende behoefte aan het ontwikkelen van nieuwe pathofysiologie-georiënteerde therapieën.
Laboratoriumonderzoeken
Er zijn verschillende karakteristieke laboratoriumafwijkingen bij patiënten met ALD, maar geen enkele is diagnostisch. De klassieke bevinding is matig verhoogde transaminasen, met een aspartaat aminotransferase/alanine aminotransferase ratio >1 en vaak >2. Vaak is het gamma-glutamyl transpeptidase verhoogd bij patiënten met ALD. Andere laboratoriumonderzoeken omvatten serumalbuminegehalte, stollingsonderzoek, hepatitis B-oppervlakte-antigeen, antistoffen tegen hepatitis C-virus, en leverbiopsie.6
TREATMENT
Ondanks de grote economische en gezondheidsimpact van ALD, is er weinig vooruitgang geboekt in de behandeling van patiënten met deze ernstige klinische aandoening. Patiënten met ALD worden meestal behandeld met maatregelen om de alcoholconsumptie te stoppen; voortdurende alcoholconsumptie is de belangrijkste risicofactor voor progressie van de ziekte. Doorverwijzing naar rehabilitatieprogramma’s, in combinatie met steun van de familie, is meestal noodzakelijk. Sommige patiënten hebben ook een specifieke farmacologische behandeling nodig.1,2
Disulfiram, een irreversibele remmer van alcoholdehydrogenase, wordt vaak voorgeschreven om alcoholisme te behandelen, maar het wordt niet aanbevolen voor patiënten met gevorderde ALD vanwege de mogelijke ernstige hepatotoxiciteit. Antikrampmiddelen (b.v. acamprosaat) zijn effectief in het voorkomen van terugvallen, maar sommige ervan zijn hepatotoxisch.3
Het geneesmiddel Baclofen is onlangs effectief gebleken in het handhaven van abstinentie en is veilig, zelfs voor cirrotische patiënten. Van het middel naltrexon (een opioïdantagonist) is aangetoond dat het de terugval met bescheiden werkzaamheid vermindert.3,7
Er zijn geen goedgekeurde antifibrotische geneesmiddelen om ziekteprogressie te voorkomen bij patiënten met bescheiden ALD. De mate van leverfibrose kan worden geschat door leverbiopsie-analyse of meting van serummarkers.3
Patiënten met ernstig ALD zouden op een ICU kunnen worden opgenomen. De luchtwegen moeten worden beschermd bij patiënten met een acute alcoholintoxicatie, en het gebruik van benzodiazepinen is bij deze patiënten gecontra-indiceerd. Vanwege het potentiële risico van encefalopathie bij deze patiënten is het gebruik van B-complex vitaminen vaak noodzakelijk. Patiënten met AH hebben aanleg om ernstige infecties te ontwikkelen, en vroegtijdig gebruik van empirische antibiotica wordt geadviseerd.3,8
Het gebruik van steroïden bij AH is controversieel op basis van individuele studies en meta-analyses. Desalniettemin wordt in de praktijkrichtlijnen van de American Association for the Study of Liver Diseases het gebruik van steroïden aanbevolen voor patiënten met ernstig AH als gevolg van hepatische encefalopathie. Tijdens de therapie moeten patiënten worden gecontroleerd op het optreden van infecties als gevolg van de behandeling met corticosteroïden. Infectie kan tijdens de therapie bij bijna 25% van de patiënten optreden en is geassocieerd met een slechte prognose. Ernstig acuut AH wordt geassocieerd met een aanzienlijke ongevoeligheid van lymfocyten voor corticosteroïden, die kan worden verholpen door toediening van theofylline. Dit middel verbetert de werkzaamheid van corticosteroïden bij de behandeling van AH.8
Bij patiënten die geen steroïden kunnen gebruiken, wordt pentoxifylline gegeven. Dit geneesmiddel is een fosfodiësteraseremmer die de transcriptie van TNF-alfa blokkeert om de serumniveaus van het genproduct te verlagen, en het is aangetoond dat het de mortaliteit vermindert bij patiënten met ernstig AH ten gevolge van het hepatorenaal syndroom. Pentoxifylline was echter niet effectief als rescue therapie voor patiënten die niet reageerden op behandeling met corticosteroïden.8
Voedingstherapie is ook belangrijk. Bij alcoholische patiënten treedt vaak eiwitcalorieondervoeding op, die bacteriële infecties kan veroorzaken. Voedingsondersteuning bij AH verbetert de leverfunctie en zou de overlevingsduur kunnen verlengen op basis van follow-upstudies op korte termijn. Androgene corticosteroïden zijn gebruikt in pogingen om de voedingstoestand van patiënten met AH te verbeteren.9
S-Adenosylmethionine (SAMe) is een methyldonor waarvan is aangetoond dat hij leverschade beschermt via meerdere mechanismen, zoals antioxidantfuncties, mitochondriale functie en downregulering van TNF-alfa. Hoewel een vroege studie aantoonde dat SAMe als supplement het sterftecijfer en de noodzaak voor levertransplantatie bij ALD aanzienlijk kan verminderen, zijn sommige andere wetenschappers van mening dat er meer studies nodig zijn om de farmacologische effecten vast te stellen.3,9
Omdat ALD wordt geassocieerd met verhoogde niveaus van oxidatieve stress, zijn een aantal antioxidanten (zoals vitamine E en silymarine) gebruikt om de overlevingstijd van patiënten met AH te verbeteren, maar er werd geen potentieel voordeel waargenomen in vergelijking met controles.3
Levertransplantatie is gebruikt bij patiënten met gedecompenseerde ALD als laatste redmiddel. De resultaten zijn gelijk aan of beter dan die van leverziekten in het eindstadium door andere oorzaken. Als gevolg hiervan hebben verschillende levertransplantatiecentra voorgesteld dat dit een reddingsoptie is voor patiënten met ernstig ALD die niet reageren op medische therapie en die waarschijnlijk niet zullen overleven.9