Colon model
De Finite Element software Abaqus (versie 6.13, SIMULIA, Providence, RI) werd gebruikt om de modellen te ontwikkelen en de bijbehorende simulaties uit te voeren. Alle simulaties werden uitgevoerd op een Dell Workstation T7810 met twee Intel Xeon processoren en 32 GBytes geheugen. In onze vorige studie van het gedrag van varkensweefsel hebben wij een anisotroop materiaal constitutief model opgesteld voor de neergaande en spiraalvormige regio’s van het varkensdarmkanaal op basis van gelijktijdige opblaas- en uitrekproeven15. Van dit model is in verschillende eerdere studies aangetoond dat het het anisotrope gedrag van het colon goed weergeeft19,34,35,36. De materiaalparameters die in onze vorige studie zijn vastgesteld, zijn gehandhaafd omdat dit, voor zover wij weten, de enige studie is die een colon van een groot dier modelleert onder opblazen en strekken, de twee belangrijkste vervormingswijzen van het colon. Bovendien is vastgesteld dat het varkensdarmkanaal relevant is voor de studie van diverticulose33,37. Het geselecteerde materiaalmodel en de parameters zijn dus geschikte keuzes voor deze studie. Aangezien de anatomie van het spiraalvormige colon niet relevant is voor de mens, werden de resultaten van de monsters van het neergaande colon hier gebruikt voor de karakterisering van het colonweefselmateriaal. Wij hebben in ons vorig werk gerapporteerd dat er een verwaarloosbare variatie in diameter is langs de lengte van een varkensdarmsegment, dus werd het normale colon gemodelleerd als een cilindrisch segment (Fig. 1a). De binnenste en buitenste straal werden op respectievelijk 11,5 mm en 12,7 mm gesteld, gebaseerd op gemiddelde waarden die in ons eerdere werk werden gemeten. De axiale lengte is vastgesteld op L=10 cm, zodat deze enkele malen groter is dan de straal. Het colonweefsel werd verondersteld een homogeen, anisotroop en onsamendrukbaar hyperelastisch materiaal te zijn waarvan het mechanisch gedrag wordt beschreven door de volgende anisotrope vervormingsenergiefunctie (\bar{W}:\)15,35
De eerste term vertegenwoordigt een Neo-Hookean-responsie die het gedrag van de niet-collageenhoudende bestanddelen van het colonweefsel karakteriseert. De grootheid {I}_{1}={\lambda }_{z}^{2}+{\lambda }_{\theta }^{2}+{\frac{1}{\lambda }_{z}^{2}{\lambda }_{\theta }^{2}}}) vertegenwoordigt de eerste invariant van de vervormingstensor met \({\lambda }_{z}}) en \({\lambda }_{\theta}}) verwijzend naar de axiale en circumferentiale uitrekking, respectievelijk. De volgende termen karakteriseren de bijdrage van de collageenvezels, waarbij \({k}_{1}} en \({k}_{2}}) een maat zijn voor de vezelstijfheid. Specifiek karakteriseert de tweede term (met superscript \(l)) het gedrag van de collageenvezels die langs de longitudinale (axiale) richting zijn uitgelijnd, terwijl de derde term (met superscript \(s)) de respons karakteriseert van de collageenvezels die zijn verspreid in twee preferentiële symmetrische richtingen ten opzichte van de omtrekrichting. De grootheid \({I}_{4}) wordt pseudo-invariant genoemd en karakteriseert de mechanische respons van de vezels langs de preferentiële richtingen. Voor de tweede term geldt dat \({I}_{4}^{l}={\lambda }_{z}^{2}}) omdat deze de vezels in de lengterichting beschrijft. Voor de derde term, \({I}_{4}^{s}\) wordt uitgedrukt als:
Hierbij, \geeft de hoek aan van de twee symmetrische vezeloriëntaties ten opzichte van de omtrekrichting. Voor de materiaalparameters \({C}_{10},\,{k}_{1}^{l},\,{k}_{2}^{l},\,{k}_{1}^{s},\,{k}_{2}^{s},\) en \({k}_{2}^{s},\) zijn in dit werk vijf sets materiaalparameters gebruikt, die eerder zijn afgeleid voor vijf monsters van het afnemend colon van varkens. Deze vervormingsenergiefunctie is niet rechtstreeks beschikbaar in Abaqus. Daarom werd ze voor het eerst geïntegreerd door een Fortran gebaseerde gebruikerssubroutine te implementeren, genaamd UANISOHYPER_INV, die toelaat anisotroop hyperelastisch materiaalgedrag te definiëren met behulp van de invariante formulering. Deze subroutine vereiste de definitie van de eerste en tweede afgeleiden van de deformatie-energiefunctie (Eq. 1) met betrekking tot de scalaire invarianten ({I}_{1}) en \({I}_{4}). Om na te gaan of de subroutine correct was geïmplementeerd en om het rekenmodel van het colonweefsel te valideren, vergeleken we de model-geschatte spanningswaarden van de isochorische omtrekspanning ↪({I}_{1}} en de isochorische axiale spanning ↪(I}_{4}) op het buitenste colonoppervlak met waarden die analytisch waren verkregen op basis van de remenergiefunctie en als volgt waren berekend:
De determinatiecoëfficiënt ({R}^{2}}) werd als volgt berekend om de afwijking tussen de rekenkundige en analytische waarden te kwantificeren:
waarbij (A={\bar{\sigma }}_{z},\en het subscript “avg” geeft het gemiddelde aan van de analytische waarden over alle n datapunten. Een waarde van \({R}^{2}}) dicht bij 1 geeft aan dat globaal een goede correlatie wordt verkregen.
Diverticulum model
Voor de zieke dikke darm modellen werd een diverticulum-achtige structuur gemodelleerd als de doorsnijding van een bol met diameter \(D\) met de cilindrische vorm van het normale colon op een hoogte \(H\) boven het oppervlak. Slechts één zakje werd beschouwd in deze studie om zich te concentreren op het effect van een enkel zakje zonder extra variabiliteiten die zouden worden opgenomen van meerdere zakjes (aantal zakjes, posities langs de dikke darm, relatieve positie ten opzichte van elkaar, variabiliteit in individuele grootte, etc.). Voor zover wij weten, is er geen studie die systematisch de geometrie van de diverticula rapporteert. Gewoonlijk wordt vermeld dat ze een diameter van 5 tot 10 mm hebben, zonder dat goed wordt aangegeven waar de diameter wordt gemeten38,39. Om een verscheidenheid aan afmetingen van de zakjes te bestrijken, werden in de simulaties drie waarden overwogen voor de initiële zakjeshoogte (H) en de initiële zakjesdiameter (D): \H = 2 mm, 4 mm en 6 mm, en D = 8 mm, 10 mm en 12 mm. De combinaties van deze waarden van D en H leidde tot 9 zieke modellen met verschillende pouch maten. Een ronde rand met een straal van 2 mm werd opgenomen op het snijpunt tussen de cilinder die het normale colon voorstelt en de bol die het zakje voorstelt, om scherpe randen te verwijderen die in het werkelijke weefsel niet voorkomen en de spanningswaarden kunnen veranderen. De dikte van het divertikelweefsel werd gelijk verondersteld aan de dikte van het colon (d.w.z. \({R}_{o}-{R}_{i})). Er zijn pogingen gedaan om de mechanica van het colon bij diverticulose te karakteriseren23,30,40,41. Er zijn echter geen materiaaleigenschappen specifiek voor het divertikelweefsel vastgesteld (d.w.z. karakterisering van de geïsoleerde divertikelzak). Eigenschappen vergelijkbaar met het normale weefsel werden dus beschouwd voor de pouch sectie.
Boundary voorwaarden
De randvoorwaarden werden opgelegd op basis van onze vorige studie van varkens colon15. Wij stelden vast dat luminale drukwaarden (druk op de binnenwand van het weefsel waarbij de uitwendige druk gelijk is aan nul) van meer dan 1,5 kPa leidden tot permanente beschadiging van het weefsel onder passieve omstandigheden. In de computationele simulaties werd deze waarde verder opgeschoven om de trend van de evolutie van de spanningswaarden te visualiseren en werd een luminale druk tot 5 kPa op het binnenoppervlak van de dikke darm, inclusief de pouch, uitgeoefend. De druk aan de buitenwand werd gelijk gehouden aan 0. Aangezien wij werken met een dunwandig weefsel (verhouding binnendiameter/dikte bijna 20), kan de luminale druk worden gelijkgesteld aan de delta tussen de druk aan de binnenzijde (b.v. de druk die door het fecale materiaal of het darmgas in de weefselbuis wordt uitgeoefend) en de druk aan de buitenzijde (b.v. de druk in de buik). Gewoonlijk zou een kleine druk nodig zijn om het weefsel van de dikke darm te openen dat anders zou instorten. Die druk (~0,2 kPa) is echter zeer klein in vergelijking met het hier beschouwde bereik, zodat hij buiten beschouwing wordt gelaten. De druk werd in quasi-statische stappen opgevoerd. Een axiale rek van ongeveer 10% werd in vivo typisch waargenomen in de dikke darm tijdens onze vorige studie. Aldus werd een axiale rek van 10% opgelegd in de lengterichting voordat de druk werd opgevoerd. We hebben zeer kleine openingshoekwaarden gevonden in het varkensdarmweefsel, en residuele omtrekspanningen werden dus verwaarloosd in het model. Voor zowel normale als zieke modellen gebruikten we symmetrie ten opzichte van het YZ-vlak en het XY-vlak en losten we slechts een kwart van het model op om een hogere efficiëntie te bereiken, alvorens het gehele model te reconstrueren voor visualisatiedoeleinden.
Meshing
De juiste geometrische doorsnede werd in elk geval gemaakt om te verzekeren dat meshing mogelijk is met lineaire hexahedrale elementen. Er werd gekozen voor een hybride elementformulering om de samendrukbaarheid van het materiaal af te dwingen (d.w.z. element C3D8H uit de Abaqus bibliotheek). Er is een convergentiestudie uitgevoerd voor het normale model door de referentiemaaswijdte te verkleinen vanaf de standaardgrootte die automatisch door Abaqus wordt voorgesteld (1,3 mm), totdat de variatie van de maximumwaarde van de maximale hoofdspanningen tussen twee opeenvolgende mazen minder dan 10% bedroeg. De convergerende maaswijdte werd vervolgens ook gebruikt in de zieke modellen, met enkele verdere verfijningen rond de pouch. In totaal werden 69608 elementen en 88350 knooppunten gebruikt voor het normale model bij de fijnste maaswijdte die voor de analyse werd aangehouden (een kwart van de geometrie). Voor de negen zieke modellen werden 69764 elementen en 80656 elementen (respectievelijk 88605 en 102440 knooppunten) gebruikt (een kwart van de geometrie). Een lokale materiaaloriëntatie werd gespecificeerd met behulp van de discrete formuleringsoptie die beschikbaar is in Abaqus om de vezeloriëntatie in elk element goed te definiëren zoals vereist in de vervormingsenergiefunctie.
Resultaten analyse
In totaal werden 10 modellen (één normaal en negen zieke met verschillende buidelgroottes) in beschouwing genomen. Elk model werd gesimuleerd met 5 verschillende sets materiaalparameters, resulterend in een totaal van 50 gesimuleerde gevallen. Een maatstaf voor het spanningsniveau is noodzakelijk om de modellen onderling te kunnen vergelijken. Aangezien we geen bezwijkcriterium vaststellen, maar gewoon de variaties onder verschillende omstandigheden bekijken, zou elke maatstaf zoals de maximale hoofdspanning of von Mises-spanning adequaat zijn. De resultaten worden hier alleen getoond in termen van de maximale hoofdspanning om overbodige informatie te vermijden, aangezien de algemene waarnemingen met de spanning volgens von Mises vergelijkbaar bleken te zijn. Analyse en resultaten met von Mises spanning zijn opgenomen in de gegevens van deze studie indien de lezer deze wenst te raadplegen. Voor elk gesimuleerd geval werd de maximale hoofdspanning (op het middelpunt van een netelement), aangeduid als {MPS}}, waargenomen in een drukbereik van 0 tot 5 kPa met een toename van 0,25 kPa. Er werd een Python-script ontwikkeld om automatisch de maximale waarde van \({sigma }_{MPS}}) te zoeken, aangeduid als \({\sigma }_{MPS,max}}) bij de verschillende drukken voor elk gesimuleerd geval. Voor elk model werd de gemiddelde waarde die voor elk gesimuleerd geval (d.w.z. voor alle vijf sets materiaalparameters) werd verkregen, berekend en voor verdere analyse gebruikt. Deze waarden worden respectievelijk \({sigma }_{MPS,\,max}^{avg}}) en \({sigma }_{MPS,\,max}^{avg,\,n}}) genoemd voor zieke en normale modellen.
De waarden \({\sigma }_{MPS,\,max}^{avg}\), werden gecorreleerd, voor druk tussen 1 en 5 kPa (in stappen van 0.25 kPa), aan verschillende parameters van de pouch geometrie (Fig. 1c) om het verband tussen de geometrie van de pouch en hoge stress vast te stellen: de breedte van de pouch hals langs de x-as, de breedte van de pouch hals langs de z-as, het oppervlak aan de basis van de pouch hals en het oppervlak van de pouch aan de lumenzijde. De Pearson correlatie coëfficiënt ({r}^{2}) werd berekend voor elke parameter. De p-waarde werd ook berekend om de significantie van de correlatie te evalueren.
Daarnaast hebben we de druk ({P}_{d}) in de zieke modellen zo berekend dat voor een gegeven druk ({P}_{n}) in het normale colon geldt:
De volgende drukfactor werd vervolgens berekend als:
Deze factor geeft aan met hoeveel % de druk \({P}_{n}})in het zieke colon moet worden verlaagd, zodat \({Sigma }_{MPS,max}) gelijk is aan \({\sigma }_{MPS,\,max}^{n}}), d.w.z.e maximale waarde van de maximale hoofdspanning in het zieke model is niet hoger dan de corresponderende waarde in het normale model. De verminderde druk wordt dan aangeduid als {P}_{d}). Voor elk gesimuleerd geval werd \({P}_{n}) met 0.25 kPa verlaagd totdat aan de relatie van Eq. 6 was voldaan, en werd de bijbehorende waarde van \({P}_{d}) en de drukfactor \(f) berekend. Dit is gedaan voor \({P}_{n}}) in het bereik van 2 tot 5 kPa (in stappen van 1 kPa). De gemiddelde waarde die voor de modellen over alle gesimuleerde gevallen werd verkregen, werd berekend en voor verdere analyse gebruikt.
Ten slotte stelden we de invloedzone van een zakje vast, d.w.z. de afstand rond een zakje waar de spanning verhoogd is. Om dat te bereiken, stelden we voor elk ziek geval een kaart op van de maximale hoofdspanning op het oppervlak van het lumen aan de zijkant van de dikke darm (aangezien de spanning op dit oppervlak het hoogst is) langs de knooppunten op de longitudinale en circumferentiële paden die door het centrum van de pouch gaan. De evolutie van de maximale hoofdspanning langs deze paden werd geobserveerd als functie van de afstanden ({d}_{l}) en ({d}_{c}) gemeten ten opzichte van het centrum van de pouch. Vervolgens berekenden we de verste afstanden ({d}_{l}^{inf}}) langs het longitudinale pad en \({d}_{c}^{inf}}) langs het circumferentiële pad waarna de maximale hoofdspanning daalt tot 10% van de corresponderende waarde in het normale model langs dezelfde paden. Deze afstanden vormen onze maat voor de invloedzone. Aangezien zij na een bepaalde druk een plateauwaarde bereiken, werden hun gemiddelde waarden over alle gevallen voor elk model bij 5 kPa gecorreleerd aan verschillende parameters van de geometrie van de buidel, op dezelfde wijze als {MPS,\,max}^{avg}\).
Alle berekeningen werden uitgevoerd in de programmeertaal Python door het ontwikkelen van Jupyter-notebooks42. Gegevens werden opgeslagen en gemanipuleerd met de Pandas bibliotheek van Python43. Wiskundige basisbewerkingen werden uitgevoerd met de NumPy-bibliotheek44. De correlatiecoëfficiënt \({r}^{2}\) en de tweestaart p-waarde werden berekend met de “stats” functie van de Scipy bibliotheek45. Alle plots werden gerealiseerd met de Matplotlib bibliotheek46.