Het soort en de ernst van de bijwerkingen van chemotherapie met hoge doses en allogene stamceltransplantatie worden beïnvloed door de mate van HLA-matching tussen donor en ontvanger; de toestand en leeftijd van de patiënt; het specifieke behandelingsregime voor chemotherapie met hoge doses; en de mate van onderdrukking van het immuunsysteem. De veiligheid van allogene transplantaties is sterk verbeterd dankzij de vooruitgang in de ondersteunende zorg om de vele potentiële bijwerkingen te beheersen. Hoewel hoge doses chemotherapie en bestralingstherapie alle normale cellen of organen van het lichaam kunnen aantasten, zijn de meest voorkomende bijwerkingen goed beschreven en omvatten de volgende:
Hoge dosis chemotherapie vernietigt rechtstreeks het vermogen van het beenmerg om witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes aan te maken. Patiënten ondervinden bijwerkingen van lage aantallen witte bloedcellen (neutropenie), rode bloedcellen (anemie) en bloedplaatjes (trombocytopenie). Patiënten hebben gewoonlijk bloed- en bloedplaatjestransfusies nodig om de anemie en trombocytopenie te behandelen totdat het nieuwe transplantaat bloedcellen gaat produceren. De duur van de beenmergsuppressie kan worden verkort door infusie van een optimaal aantal stamcellen en groeifactoren die het herstel van de bloedcelproductie bespoedigen.
Tijdens de 2-3 weken die het nieuwe beenmerg nodig heeft om te groeien en witte bloedcellen te produceren, zijn patiënten vatbaar voor infecties en moeten zij antibiotica toegediend krijgen om bacteriële en schimmelinfecties te voorkomen. Bacteriële infecties komen het meest voor tijdens deze eerste periode van neutropenie. Stamcellen uit perifeer bloed hebben de neiging sneller te enten dan beenmerg en kunnen het risico op infectie verminderen door de periode van neutropenie te verkorten. De groeifactor Neupogen® verhoogt ook de snelheid van het herstel van de witte bloedcellen en is door de Food and Drug Administration goedgekeurd voor gebruik tijdens een allogene stamceltransplantatie.
Het herstel van het immuunsysteem duurt nog langer dan de productie van witte bloedcellen, met als gevolg een gevoeligheid voor sommige bacteriële, schimmel- en virale infecties gedurende weken tot maanden. Patiënten moeten vaak antibiotica nemen om infecties te voorkomen gedurende weken tot maanden na het aanvankelijke herstel van een allogene stamceltransplantatie. Profylactische toediening van antibiotica kan pneumonie van Pneumocystis carinii en sommige bacteriële en schimmelinfecties voorkomen. Profylactische antibiotica kunnen ook de incidentie van herpes zoster-infectie verminderen, die vaak optreedt na hooggedoseerde chemotherapie en allogene stamceltransplantatie.
Mucositis is een ontsteking van het slijmvlies van de mond of het maag-darmkanaal (GI). Deze aandoening wordt ook wel mondzweertjes genoemd. Mucositis is een van de meest voorkomende bijwerkingen van de intensieve therapie die voorafgaat aan stamceltransplantatie. De meerderheid van de patiënten die behandeld worden met een stamceltransplantatie zal mucositis ontwikkelen. In feite hebben patiënten die een stamceltransplantatie ondergaan geklaagd dat mucositis de meest invaliderende bijwerking van de behandeling is.
Chemotherapie en bestralingstherapie zijn effectief in het doden van snel delende cellen, een kenmerk van sommige vormen van kanker. Helaas zijn er ook veel normale cellen in het lichaam die zich snel delen en ook door chemotherapie schade kunnen oplopen. Het hele maag-darmkanaal, met inbegrip van de mond en de keel, bestaat uit cellen die zich snel delen. Daarom is het maag-darmkanaal bijzonder gevoelig voor beschadiging door chemotherapie en bestraling, wat resulteert in mucositis.
Tot voor kort bestond de enige aanpak van orale mucositis uit goede mondverzorging, mondspoelingen, cryotherapie (zuigen op ijsblokjes) om de schade van chemotherapiemedicijnen te beperken, Salagen®, een medicijn dat de speekselvloed stimuleert, en andere behandelingen die worden onderzocht.
Een veelbelovende nieuwe aanpak van de preventie en behandeling van mondzweren is het gebruik van groeifactoren. Groeifactoren zijn natuurlijke stoffen die door het lichaam worden aangemaakt om de celgroei te stimuleren. Het lichaam produceert veel verschillende soorten groeifactoren. Kepivance™ (palifermin) is een type groeifactor dat door middel van laboratoriumprocessen wordt gemaakt om de natuurlijke verbinding die in het lichaam wordt gemaakt na te bootsen. Kepivance™ heeft eigenschappen die de cellen die de mond en het maag-darmkanaal bekleden (epitheelcellen genoemd) stimuleren om te groeien en zich te ontwikkelen, wat kan helpen mucositis te verminderen.
Kepivance™ is het eerste door de FDA goedgekeurde geneesmiddel voor de preventie en behandeling van orale mucositis. In klinische onderzoeken heeft Kepivance™ aangetoond dat het de epitheelcellen kan beschermen tegen de schadelijke effecten van bestraling en chemotherapie bij patiënten die autologe stamceltransplantaties ondergaan, en het wordt verder geëvalueerd om te bepalen of patiënten die allogene stamceltransplantaties ondergaan er baat bij kunnen hebben.
Hoge doses chemotherapie kunnen leiden tot schade aan de lever, die ernstig en zelfs dodelijk kan zijn. Deze complicatie is verhoogd bij patiënten die veel eerdere chemotherapie en/of bestraling hebben gehad, een voorgeschiedenis van leverschade of hepatitis. Veno-occlusieve leveraandoeningen treden meestal op in de eerste twee weken na een behandeling met chemotherapie in hoge doses. Patiënten ervaren meestal symptomen van volheid of zwelling in de buik, gevoelige lever en gewichtstoename door vochtretentie. De ontwikkeling van strategieën om veno-occlusieve ziekte te voorkomen of te behandelen is een actief gebied van klinisch onderzoek.
Hoge dosis chemotherapie kan direct schade toebrengen aan de cellen van de longen. Dit kan vaker voorkomen bij patiënten die worden behandeld met bepaalde soorten chemotherapie en/of bestralingstherapie die voorafgaand aan het transplantaat worden gegeven. Deze complicatie van transplantatie kan optreden vanaf een paar dagen na hooggedoseerde chemotherapie tot enkele maanden na de behandeling. Dit gebeurt vaak nadat een patiënt uit het transplantatiecentrum naar huis is teruggekeerd en door een plaatselijke oncoloog wordt gezien.
Patiënten ervaren meestal een droge, niet-productieve hoest of kortademigheid. Zowel patiënten als hun artsen interpreteren deze vroege symptomen vaak verkeerd. Patiënten die kortademigheid of een nieuwe hoest na een allogene transplantatie ervaren, moeten dit onmiddellijk onder de aandacht van hun arts brengen, aangezien dit een ernstige en zelfs fatale complicatie kan zijn.
Graft-versus-host disease is een veel voorkomende complicatie van een allogene stamceltransplantatie. Lymfocyten in gedoneerde stamcellen uit merg of bloed veroorzaken een reactie die graft-versus-host disease wordt genoemd. Bij deze reactie vallen de lymfocyten van de donor de cellen in het lichaam van de ontvanger aan, vooral in de huid, het maagdarmkanaal en de lever. De meest voorkomende symptomen van acute graft-versus-host-ziekte zijn huiduitslag, geelzucht, leveraandoeningen en diarree. Graft-versus-host ziekte verhoogt ook de vatbaarheid van een patiënt voor infecties. Een graft-versus-host ziekte kan zich ontwikkelen binnen enkele dagen tot zelfs 3 jaar na de transplantatie. Over het algemeen wordt graft-versus-hostziekte die zich binnen 3 maanden na de transplantatie ontwikkelt, acute graft-versus-hostziekte genoemd, terwijl graft-versus-hostziekte die zich later ontwikkelt, chronische graft-versus-hostziekte wordt genoemd.
Verwijdering van T-lymfocyten uit de stamcelcollectie en immunosuppressieve geneesmiddelen zoals methotrexaat, cyclosporine, prednison en andere nieuwe middelen die na de beenmerg- of bloedstamcelinfusie worden toegediend, worden gebruikt om graft-versus-host disease te voorkomen of te verminderen. Graft-versus-host disease kan ook een kankerbestrijdend effect hebben omdat donorlymfocyten zowel kankercellen als normale cellen kunnen doden. Wanneer donorlymfocyten kankercellen doden, noemen artsen dit een graft-versus-cancer effect. Er zijn studies aan de gang om te proberen deze “graft-versus-cancer” reactie te controleren voor therapeutische doeleinden.
Falen van transplantaten treedt op wanneer de beenmergfunctie niet terugkeert. Het transplantaat kan niet groeien of door de patiënt worden afgestoten, waardoor het beenmerg faalt en er geen rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes worden aangemaakt. Dit leidt tot infecties, bloedarmoede en bloedingen. Onvoldoende onderdrukking van het immuunsysteem is de belangrijkste oorzaak van afstoting van het transplantaat. Transplantaatafstoting kan ook optreden bij patiënten met uitgebreide beenmergfibrose vóór de transplantatie, een virale ziekte of door het gebruik van bepaalde geneesmiddelen (zoals methotrexaat). Bij leukemiepatiënten gaat transplantatiefalen vaak gepaard met een terugkeer van de kanker; de leukemische cellen kunnen de groei van de getransplanteerde cellen remmen. In sommige gevallen zijn de redenen voor het falen van het transplantaat niet bekend.
Er zijn verschillende lange-termijn of late bijwerkingen die het gevolg zijn van de chemotherapie en bestraling die gebruikt worden bij allogene stamceltransplantatie. De frequentie en de ernst van deze problemen hangt af van de bestraling of chemotherapie die werd gebruikt om de patiënt te behandelen. Het is belangrijk dat de artsen die u verzorgen u de specifieke bijwerkingen op lange termijn uitleggen die kunnen optreden bij de behandeling die zij voorstellen. Enkele voorbeelden van complicaties waarvan u op de hoogte moet zijn, zijn de volgende:
Cataracten: Cataract treedt op bij de overgrote meerderheid van de patiënten die een totale lichaamsbestraling krijgen in hun behandelingsschema. Bij patiënten die chemotherapie krijgen zonder totale lichaamsbestraling, komt cataract veel minder vaak voor. Het optreden van cataract begint meestal 18-24 maanden na de behandeling. Patiënten die grote doses steroïden hebben gekregen, zullen vaker en eerder cataract krijgen. Patiënten wordt geadviseerd de ogen jaarlijks met een spleetlamp te laten onderzoeken en vroegtijdig te corrigeren met kunstlenzen.
Infertiliteit: De overgrote meerderheid van de vrouwen die een totale lichaamsbestraling hebben ondergaan, zal steriel zijn. Sommige prepuberale en adolescente vrouwen krijgen echter wel een eisprong en menstruatie terug. Bij patiënten die alleen voorbereidende chemotherapie krijgen, is de incidentie van steriliteit meer variabel en meer leeftijdsgebonden, d.w.z. hoe ouder de vrouw is op het moment van de behandeling, hoe groter de kans dat chemotherapie anovulatie veroorzaakt. Dit zijn belangrijke overwegingen vanwege de noodzaak van hormoonvervanging. Alle vrouwen moeten een regelmatige gynaecologische follow-up ondergaan.
De overgrote meerderheid van de mannen die een totale lichaamsbestraling ondergaan, zullen steriel worden. Steriliteit is veel veranderlijker na chemotherapieregimes alleen. Mannen moeten het aantal zaadcellen laten bepalen om te bepalen of er al dan niet zaadcellen aanwezig zijn en dit moet na verloop van tijd worden onderzocht, aangezien herstel kan optreden.
Nieuwe kankers: Het is bekend dat behandeling met chemotherapie en bestralingstherapie het risico op het ontwikkelen van een nieuwe kanker verhoogt. Deze worden “secundaire kankers” genoemd en kunnen optreden als een late complicatie van chemotherapie met hoge doses. Patiënten die worden behandeld met chemotherapie in hoge doses en allogene stamceltransplantatie blijken een verhoogd risico op het ontwikkelen van een secundaire kanker te hebben. In een rapport waarin bijna 20.000 patiënten werden geëvalueerd die met allogene stamceltransplantatie werden behandeld, ontwikkelden 80 patiënten een nieuwe kanker. Dit vertegenwoordigt een ongeveer 2,5% groter risico in vergelijking met normale personen
Hoe langer patiënten na hooggedoseerde chemotherapie en allogene stamceltransplantatie overleefden, hoe groter het risico op het ontwikkelen van een secundaire kanker. Patiënten die met totale lichaamsbestraling werden behandeld, blijken een grotere kans te hebben om nieuwe kanker te ontwikkelen dan patiënten die met lagere stralingsdoses of met chemotherapie met hoge doses werden behandeld. Hoge-dosis chemotherapie en allogene stamceltransplantatie worden steeds vaker gebruikt voor de behandeling van bepaalde kankers omdat het genezingspercentage hierdoor wordt verbeterd. Patiënten moeten zich bewust zijn van het risico van secundaire kanker na behandeling met chemotherapie met hoge doses en de voordelen en risico’s van chemotherapie met hoge doses bespreken met hun behandelend arts.
1. Bellm LA, Epstein JB, Rose-Ped A, et al. Patient Reports of Complications of Bone Marrow Transplantation (Rapporten van patiënten over complicaties van beenmergtransplantatie). Support Care Cancer. 2000;8:33-39.
2. Spielberger R, Emmanouilides C, Stiff P. Use of recombinant human keratinocyte growth factor (rHuKGF) can reduce severe oral mucositis in patients (pts) with hematologic malignancies undergoing autologous peripheral blood progenitor cell transplantation (auto-PBPCT) after radiation-based conditioning – results of a phase 3 trial. Proceedings of the 39th meeting of the American Society of Oncology 2003;22: Abstract #3642.
3. Emmanouilides C, Spielberger R, Stiff P, Rong A, et al. Palifermin Treatment of Mucositis in Transplant Patients Reduces Health Resource Use: Fase 3 resultaten. Proc Am Soc Hem. Blood. 2003;102(11):251a, Abstract #883.
4. Syrjala KL, Hays RD, Kallich JD, Farivar SS, et al. Impact van orale mucositis en de gevolgen daarvan op de kwaliteit van leven. Proc Am Soc Hem. Blood. 2003;102(11):751a, Abstract #2771.
5. Stiff P, Bensinger W, Emmanouilides C, Gentil T, et al. Treatment of Mucositis with Palifermin Improves Patient Function and Results in a Clinically Meaningful Reduction in Mouth and Throat Soreness (MTS): Fase 3 resultaten. Proc Am Soc Hem. Blood 2003;102(11):194a, Abstract #676.