CHROMOSOMALDISORDERS

Down syndroom – trisomie 21

Down syndroom wordt veroorzaakt door trisomie 21 – een aandoening die het gevolg is van de aanwezigheid van een extra chromosoom 21.

Nauwelijks twee derde van de zwangerschappen met het Down syndroom zal eindigen in een normale bevalling. Ongeveer 30% van de zwangerschappen eindigt in een miskraam.

Deze aandoening heeft niet alleen een ernstige invloed op de algemene groei en het welzijn van de baby, maar ook op de vorm van zijn lichaam. Het wordt gekenmerkt door uitgesproken gelaatstrekken en verschillende niveaus van psychologische en mentale disfunctie. De meest voorkomende complicaties zijn stoornissen van het immuunsysteem en de bloedsomloop of maag- en darmstoornissen. Kinderen die lijden aan trisomie 21 hebben speciale gezondheidszorg nodig, afhankelijk van de mate van hun handicap. In sommige gevallen kunnen de symptomen van het Down-syndroom matig zijn en kan de patiënt een relatief lang leven leiden.

Edwards syndroom – trisomie 18

Edwards syndroom ontstaat als gevolg van een extra chromosoom 18. De gevolgen van deze chromosoomafwijking zijn ernstig – de baby wordt geboren met een laag geboortegewicht, een abnormaal gevormd hoofd, een kleine kaak, een kleine mond, vaak met een gespleten lip of een gespleten gehemelte. De baby heeft niet alleen ademhalings- en voedingsproblemen, maar is ook vatbaar voor hartziekten. De prognose is zeer ongunstig.

Edwards syndroom zwangerschappen gaan gepaard met een grote kans op een miskraam en een meerderheid van de levend geboren kinderen leeft niet langer dan één jaar.

Patau syndroom – trisomie 13

De trisomie van chromosoom 13 wordt het Patau syndroom genoemd. Trisomie 13 is een ernstige genetische aandoening die alle organen kan aantasten, waaronder de hersenen, het hart en de nieren. Deze kinderen worden soms geboren met een gespleten gehemelte of misvormde ledematen. Personen die aan deze aangeboren aandoening lijden, hebben een zeer kleine kans om te overleven.

Zwangerschappen met het Patau-syndroom worden gekenmerkt door een hoog risico op een miskraam of doodgeboren baby’s.

TRISOMIE-test XY

TURNER SYNDROME 45,X

In laboratoriumtermen komt het Turner-syndroom overeen met karyotype 45,X, wat betekent dat één geslachtschromosoom ontbreekt in de standaardset en dat er slechts één X-chromosoom in het complement overblijft. De cellijn met het ontbrekende X-chromosoom kan een mozaïekvorm hebben en de daaruit voortvloeiende klinische symptomen kunnen minder ernstig zijn. Het Turner-syndroom heeft een incidentieratio van 1 op de 2.500 meisjes die worden geboren. Wanneer onbehandeld, worden ontwikkelde klinische gevallen gekenmerkt door een korte gestalte (bij de geboorte of op zeer jonge leeftijd) en onderontwikkelde secundaire geslachtskenmerken, waaronder amenorroe en onvruchtbaarheid. Deels behandelbaar door middel van hormonale substitutie, worden de verminderde gestalte en geslachtskenmerken bij patiënten met het Turnersyndroom de laatste jaren steeds succesvoller behandeld. Hoewel onvruchtbaarheid geassocieerd met het Turner syndroom kan worden behandeld met behulp van geavanceerde geassisteerde voortplantingsmethoden, zijn successen op dit front tot nu toe zeldzaam.

Vele andere symptomen verdwijnen met de tijd of, indien adequaat behandeld, verdwijnen (bijv. lymfoedeem) of worden minder ernstig (bijv. pterygium en schildvormige borstkas). Kenmerken van het Turnersyndroom zijn ook aangeboren nierafwijkingen en aangeboren hartafwijkingen (CHD’s). Ernstige CHD’s kunnen met name de behandeling negatief beïnvloeden.

KLINEFELTER SYNDROME XXY

In laboratoriumtermen komt het Klinefelter-syndroom overeen met karyotype 47,XXY, wat betekent dat de standaard chromosomenreeks met een mannelijk complement van XY ten minste één extra X-chromosoom bevat. De cellijn met een extra X-chromosoom kan een mozaïekvorm hebben en de resulterende klinische symptomen kunnen minder ernstig zijn; als er echter meerdere extra X-chromosomen aanwezig zijn, kunnen de klinische symptomen meer ontwikkeld zijn. Het Klinefelter-syndroom heeft een incidentieratio van 1 op 500 geboren jongens. Wanneer onbehandeld, worden ontwikkelde klinische gevallen gekenmerkt door een grotere lengte, gepaard gaande met onderexpressieve vrouwelijke secundaire geslachtskenmerken (gynaecomastie, gynoïde zwaarlijvigheid), onvolledige puberteit, en onvruchtbaarheid. De patiënten zijn over het algemeen ingetogener en gevoeliger en ontwikkelen vaak spraak- en leerproblemen. Hun geslachtsorganen zijn klein of worden gekenmerkt door ondescendente testikels en een kleinere penis; patiënten hebben vaker last van hypospadias. In tegenstelling tot andere mannen lopen patiënten met het Klinefelter-syndroom een groot risico op het ontwikkelen van ziekten die bepaald worden door het XX-geslachtschromosoom, zoals borstkanker. Hun lage testosterongehalte, onvolledige puberteit en onderontwikkelde geslachtskenmerken zijn gedeeltelijk te behandelen met hormonale substitutie. Hoewel onvruchtbaarheid die met dit syndroom gepaard gaat, kan worden behandeld met geavanceerde geassisteerde voortplantingsmethoden, zijn successen op dit front tot nu toe zeldzaam.

De huidige richtlijnen bevelen meestal aan de aanstaande moeder niet te vertellen dat zij een risico loopt op het Turner- of Klinefelter-syndroom; zij bevelen ook aan de patiënte niet door te verwijzen voor een invasieve verificatiemethode (bv. vruchtwaterpunctie). Overeenkomstig deze aanbevelingen bevatten de resultaten van onze TRISOMY-test informatie over het meest waarschijnlijke geslacht van de ongeboren baby, maar geen details over eventuele afwijkingen van het aantal geslachtschromosomen, zelfs als die in de loop van onze analyse worden gevonden. Voordat zij een TRISOMY-test + screening ondergaat, moet de aanstaande moeder beslissen, in het licht van alle algemene indicatiecriteria, of zij het op chromosomen gebaseerde geslacht van haar ongeboren baby wil weten. Als dat het geval is, moet zij ook beslissen of zij op de hoogte wil zijn van mogelijke bevindingen in verband met de syndromen 45,X en 47,XXY, die verantwoordelijk zijn voor respectievelijk het Turner- en het Klinefelter-syndroom. In vergelijking met autosoomafwijkingen (met name trisomie van chromosoom 21, 18 en 13) is het aantal abortusverzoeken gedaald wanneer in het kader van de prenatale genetische diagnostiek afwijkingen van geslachtschromosomen (45,X en 47,XXY) worden vastgesteld. Om deze reden respecteren wij de huidige richtsnoeren die aanbevelen de patiënt in de postnatale periode te informeren over mogelijke risico’s of resultaten van differentiële diagnostiek. Deze informatie wordt verstrekt op voorwaarde dat de aanstaande moeder dit wenst en haar behandelend arts haar verzoek inwilligt.

XYY-syndroom en XXX-syndroom

XYY-syndroom treft mannen met karyotype 47,XYY. De cellijn met een extra Y-chromosoom kan een mozaïekvorm hebben. Het syndroom komt voor met een incidentieratio van 1 op 1 000 geboren jongens. De klinische verschijnselen zijn onopvallend: XYY-mannen worden meestal gekenmerkt door een bovengemiddelde lengte en een fysiologische seksuele ontwikkeling. In de vroege kinderjaren wordt het XYY-syndroom geassocieerd met lichte stoornissen (spraakontwikkeling, leervermogen, motorische activiteit en emotionele moeilijkheden, alsmede enkele van de symptomen in wat het autistische spectrum wordt genoemd).

XYY-syndroom treft vrouwen met karyotype 47,XXX. De cellijn met een extra X-chromosoom kan een mozaïekvorm hebben, vaak met een monosomie X-aandeel. Het syndroom komt voor met een incidentieratio van 1 op 1 000 geboren meisjes. De klinische symptomen zijn onopvallend: XXX-vrouwen worden meestal gekenmerkt door een bovengemiddelde lengte en een fysiologische seksuele ontwikkeling. In de vroege kinderjaren gaat het XXX-syndroom gepaard met lichte stoornissen (spraakontwikkeling, leervermogen, motoriek en emotionele moeilijkheden) en ook aangeboren nieraandoeningen komen vaker voor.

De huidige richtlijnen bevelen meestal aan de aanstaande moeder niet te vertellen over de risico’s van het XYY- of XXX-syndroom; zij bevelen ook aan de patiënte niet door te verwijzen voor een invasieve verificatiemethode (bv. vruchtwaterpunctie). Overeenkomstig deze aanbevelingen bevatten de resultaten van onze TRISOMY-test informatie over het meest waarschijnlijke geslacht van de ongeboren baby, maar geen details over eventuele afwijkingen van het geslachtschromosoomnummer, zelfs als die in de loop van onze analyse worden gevonden. Voordat zij een TRISOMY-test + screening ondergaat, moet de aanstaande moeder beslissen, in het licht van alle algemene indicatiecriteria, of zij het op chromosomen gebaseerde geslacht van haar ongeboren baby wil weten. Zo ja, moet zij ook beslissen of zij wil weten over mogelijke bevindingen in verband met de syndromen XYY en XXX, of alleen die in verband met de syndromen 45,X en 47,XXY, die verantwoordelijk zijn voor respectievelijk het Turner- en het Klinefelter-syndroom (samen met de hierboven gespecificeerde beperkingen).

TRISOMIE-test +

MICRODELETIE SYNDROMEN

Door biologische en technologische beperkingen is de nauwkeurigheid van ons onderzoek naar microdeletie syndromen relatief lager in vergelijking met trisomie 21, 18, en 13. Aangezien microdeleties over het algemeen weinig voorkomen in de bevolking, zijn er geen studies uitgevoerd die de nauwkeurigheid van onze test voor deze syndromen op betrouwbare wijze zouden kunnen valideren.

Syndroomnaam	Lokalisatie	Incidentie	Deletiescope
DiGeorge-syndroom	22q11	1 : 4000	3 – 5 Mb
Microdeletie syndroom	1p36	1 : 5000 – 10 000	1 – 10 Mb
Prader-Willi syndroom en Angelman syndroom	15q11	1 : 10 000 – 30 000	2 – 9 Mb
Cri-du-chat syndroom	5p15	1 : 20 000 – 50 000	5 – 35 Mb
Wolfov-Hirschhornov syndroom	4p16	1 : 20 000 – 50 000	5 – 35 Mb
Wolfov-Hirschhornov syndroom	4p16	1 : 50 000	2,5 – 30 Mb

22q11 DIGEORGE SYNDROME

Het meest voorkomende microdeletie-syndroom, het DiGeorge-syndroom, veroorzaakt een ernstige aandoening die zich in elk systeem of elk deel van het menselijk lichaam kan manifesteren. De symptomen kunnen slechts in enkele gevallen worden behandeld. De aandoening wordt gekenmerkt door aangeboren hartafwijkingen (CHD’s), stoornissen van het immuunsysteem, nierafwijkingen en problemen met het gespleten gehemelte, vaak in combinatie met ernstige mentale retardatie. De symptomen variëren aanzienlijk. In sommige gevallen (vooral die met minder uitgesproken symptomen) kan worden aangenomen dat er sprake is van familiaire overdracht en intrafamiliaire variabiliteit.

Omdat hart- en vaatziekten feitelijk het enige symptoom van een 22q11 deletie kunnen zijn, wordt het syndroom vaak aangewezen bij prenataal genetisch onderzoek wanneer een aangeboren hartafwijking wordt vastgesteld of wanneer een dergelijke aandoening wordt aangewezen bij echoscreening.

1p36 DELETION SYNDROME

Gelijkaardig aan het DiGoerge syndroom is het 1p36 deletie syndroom een van de meest voorkomende microdeletie syndromen. Het leidt tot een uiterst ernstige en onbehandelbare aandoening die wordt gekenmerkt door zeer heterogene symptomen. De belangrijkste kenmerken zijn mentale retardatie gecombineerd met gedragsstoornissen, groeiachterstand en hypotonie.

15q11 PRADER-WILLI SYNDROME & ANGELMAN SYNDROME

Hoewel zij van elkaar verschillen wat hun klinische symptomen betreft, worden beide syndromen veroorzaakt door een afwezigheid of disfunctie van genfuncties in een en dezelfde kritieke regio van chromosoom 15. Hoewel de meeste gevallen worden veroorzaakt door een deletie in een kritieke regio van chromosoom 15, kunnen andere gevallen worden veroorzaakt door sporadische mutatie, methyleringsstoornissen of uniparentale disomie in plaats van door een deletie. Onder deze omstandigheden kan niet worden verwacht dat screening op microdeletie alle werkelijke gevallen van Prader-Willi en Angelman syndroom zal opsporen.

Prader-Willi syndroom wordt gekenmerkt door hypotonie, slechte zuigreflexen, voedingsmoeilijkheden in de vroege kindertijd, gevolgd door hyperfagie en obesitas vanaf de leeftijd van 2 jaar. De mentale retardatie is relatief mild, maar verschillende andere gedragsstoornissen zijn aanwezig naast overmatig eten.

Angelman syndroom kenmerken komen minder tot uiting. Meestal niet duidelijk bij de geboorte, de klinische symptomen beginnen zich te ontwikkelen rond de leeftijd van 12 maanden. Ze omvatten vertragingen in de psychomotorische activiteit en de spraakontwikkeling. De middelmatige mentale retardatie van de patiënt gaat gepaard met progressief uitgesproken gedragsstoornissen.

5p15 CRI-DU-CHAT SYNDROME

Cri-du-chat syndroom is een ouder, cytogenetisch gedefinieerd syndroom (ook bekend als Lejeune syndroom of 5p-syndroom) omdat uitgebreidere deleties al met optische microscopen konden worden opgespoord in het tijdperk van de traditionele cytogenetica.

De naam “cri-du-chat” (kattengehuil) komt van het belangrijkste klinische symptoom waardoor dit syndroom wordt gekenmerkt in de periode van de vroege kinderjaren. In combinatie met karakteristieke gezichtsdysmorfie is dit symptoom een onderscheidend kenmerk van dit syndroom in vergelijking met andere aandoeningen waarbij sprake is van groeiachterstand, psychomotorische retardatie, microcefalie en hypotonie. De omvang van de eigenlijke deletie correleert met de ernst van de handicap van de patiënt.

4p16 WOLF-HIRSCHHORN SYNDROME

Wolf-Hirschhorn syndroom (ook bekend als 4p- syndroom) behoort tot dezelfde groep syndromen die door traditionele cytogenetica worden geïdentificeerd. De ernst van de klinische symptomen correleert met de werkelijke omvang van de deletie. Net als het cri-du-chat syndroom gaat dit syndroom gepaard met karakteristieke gezichtsdysmorfie in combinatie met microcefalie, hypertelorisme, uitpuilende ogen en een kort philtrum. Ernstige groei- en psychomotorische retardatie gaat gepaard met andere ernstige symptomen, zoals hypotonie, epileptische aanvallen, en aangeboren ontwikkelingsstoornissen van interne organen (vooral hart- en nierafwijkingen).