Abstract
Tramadolはベンラファキシン同様抗鬱作用のある強力な鎮痛薬であるが，その作用機序について検討した結果以下のことが明らかになった． 精神科で気分障害の既往がある患者にtramadolを処方したところ、軽躁的な特徴が報告された。 しかし、精神科の既往がない患者において、このような気分高揚作用を認めることは極めて稀である。 今回、精神科の既往がない患者において、tramadolの苦痛な気分高揚作用が観察されたので報告する。 症例は26歳女性で，tramadol 50 mgを服用後，滑舌の悪化，過活動，睡眠困難が出現した。 これらの症状は4時間後に消失し，トラマドールの再服用により再発した． この患者は、気分障害やその他の精神医学的合併症の既往はない。 臨床医はtramadolを処方する際に注意を払う必要がある
1. はじめに
トラマドールは、オピオイド系（主にμオピオイド受容体作動）および非オピオイド系（5-ヒドロキシトリプタミンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害）の薬理作用が確立した強力な中枢性鎮痛薬としてよく知られている。 トラマドールは、ベンラファキシンを筆頭とするすべての二重作用性抗うつ薬の化学構造と密接に関係している。 したがって、トラマドールとベンラファキシンはモノアミン作動性作用を共有し、トラマドールの気分に対する作用につながった。 トラマドールの抗うつ作用に関する報告は、鎮痛を必要とする患者と必要としない患者において、他の抗うつ薬との併用または単独で、臨床文献に散見されるようになった。
最近のレビューでは、モノアミン酸化酵素阻害剤を服用している患者へのトラマドールの使用は明らかに禁忌であり、抗うつ剤を使用している患者（逆も同様）にトラマドールを処方する場合は「注意が必要」であると明確に結論づけています 。 注目すべきは、トラマドールはセロトニン再取り込みを強力に阻害するため、抗うつ薬を併用していない場合でもセロトニン症候群を引き起こすことが報告されています。 しかし、精神科の既往がない患者でこのような気分高揚作用が認められることは極めて稀である 。 本稿では、疼痛緩和のためにトラマドールの服用を開始し、苦痛な気分症状を経験した非精神病患者の症例を紹介する。 症例紹介
第5腰椎の脊椎症に起因する重度の持続性腰痛を発症した26歳女性患者の症例を提示する。 十分な鎮痛効果を得るため、非外科的措置としてトラマドール50mg投与が処方された。 50mgを1錠服用し、痛みは効果的にコントロールされた。 しかし，ほとんど即座に言語流出が加速され，絶え間なく話したいという欲求を抑えられなくなった。 また、トラマドール50mg服用後4時間は、かなり過活動で、”動き回る “状態であった。 彼女は、「じっとしている」のが嫌なことに気づき、往復で歩き続け、エネルギーが増加したため家の掃除に従事した。 極端な幸福感や多幸感はなく、イライラが増したが、眠れなかったという。 4日後と7日後にトラマドール50mgを再投与したところ、同じ状態（過言、過活動、苦痛）が2回とも出現し、それぞれ4時間ぴったりと持続した。 運動失調、震え、目のかすみ、その他の神経症状や症状はなかった。
注目すべきは、彼女は以前に精神医学的または神経学的な病歴がなかったことである。 彼女は身体的または心理的な理由で向精神薬を服用していなかった。
脊椎辷り症とは別に、彼女は蕁麻疹と先天性視神経乳頭陥没に悩まされていた。 彼女はクロルゾキサゾン1錠を希望により服用し、ラニチジン150mgを毎日、デスロラタジン10mgを毎日服用した。 議論
トラマドールに続発する軽躁と躁の事例がここ数年多数発表されている 。 例えば、Sharma（2016）は、線維筋痛症の治療のためにトラマドールを服用した後に軽躁症状を発症した女性患者の症例を記載し、注目すべきは、患者が双極性感情障害の診断を確立していたことである。
トラマドール処方後の気分症状の発生は、誰がそのような症状になるかを予測する点、およびそれらのために効果的に管理を開始する方法に関して臨床家に真の懸念を引き起こす。 最近のある研究では、トラマドール治療開始後に抗うつ薬の処方が増加したことが判明した。 我々の知る限りでは、tramadolを処方された患者における他の向精神薬、特に気分安定薬の処方を評価した研究はない。
この症例報告の特徴は、気分障害や他の精神疾患の合併歴がない患者に軽躁病様の症状が発生した点である。 本症例では，tramadolの服用後すぐに多動と饒舌が出現し，その後数時間以内に消失した。 このことは、このような軽躁病様の症状がトラマドールによって引き起こされたという我々の主張の可能性を大幅に高めるものである。 他のすべての可能性のある説明（原発性閾値下気分障害、病状に関連した気分症状など）は、この患者の病歴を考えると極めて低い。
tramadol治療による二次的な気分高揚は、抗うつ作用の望ましくない延長と考えることができる。 tramadolの抗うつ作用には多くの神経経路が関与していることが示唆された。 セロトニン作動性受容体やノルアドレナリン作動性受容体に加え、トラマドールはD2およびD3ドーパミン作動性受容体やイミダゾリンI2受容体に結合することによって抗うつ効果を発揮することができる。 トラマドールの抗うつ作用に関与する他の多くのメカニズムが研究された。 Jesseらは最近の実験で、L-アルギニン-一酸化窒素-環状グアノシン一リン酸を含むシグナル伝達経路がtramadolの抗うつ作用に関与していることを示唆する証拠を発見した。 以前の実験では、トラマドールは、ミルタザピンやミアンセリンの効果と同様に、脳のすべての領域でα2アドレナリン受容体の大幅な減少を引き起こすことが判明している。 また、他の実験では、トラマドールは大脳皮質でα-1アドレナリン受容体の密度を増加させ、動機づけ行動に重要な機能を持つ側坐核のドーパミン作動性受容体をアップレギュレートすることが示されました。
臨床試験の結果、トラマドール服用患者の7％が身体、神経、感情の幅広いプレゼンテーションを伴うせん妄様の中枢神経系刺激を経験するとされました。 記録された感情的な症状は、ほとんどが過活動性せん妄の症状であり、不安、睡眠障害、感情不安定、多幸感、混乱などが含まれる。 しかし、トラマドールに対するこのような好ましくない特異的な副作用が発生する正確なメカニズムは、まだほとんど分かっていません。 また、精神科の既往がない患者でこのような情動作用が発現する割合は、かなり少ないと考えられているが、不明であった。
我々は、精神科の既往がない患者において、トラマドールの苦痛な気分高揚作用が観察されたことを報告した。 もちろん，臨床医がtramadolを処方する際には注意が必要であろう。 また、この患者群における気分症状のスクリーニングのため、tramadol治療開始後の綿密なフォローアップを推奨する。
また、tramadolを使用している患者における気分症状の有病率と発生の予測因子をしっかりと評価するために、縦断研究を実施することを推奨する。
同意
この症例研究の発表に同意していただいた患者さんに感謝します。
利益相反
この症例報告の発表に関して、利益相反がないことを表明します。