CLINICAL PHARMACOLOGY
透析中の慢性腎臓病患者（CKD）はリンを保持し高リン酸血症を発症することがあります。 高血清リンは血清カルシウムを沈殿させ、異所性石灰化を引き起こす可能性がある。 血清カルシウムとリンの濃度の積（Ca×P）が55mg2/dL2を超えると、異所性石灰化が起こるリスクが高くなる。 高リン酸血症は、腎不全における二次性副甲状腺機能亢進症の発症に関与する。
高リン酸血症の治療には、食事からのリン酸摂取量の減少、リン酸結合剤による腸でのリン酸吸収阻害、透析によるリン酸除去が含まれる。 レナジェルは食事と一緒に服用することで、透析を受けているCKD患者の血清リン濃度を低下させることが示されています。
Mechanism Of Action
レナジェルは、非吸収性結合架橋ポリマーであるセベラマー塩酸塩を含んでいます。 ポリマー骨格から炭素1個分離れた複数のアミンが含まれています。 これらのアミンは、腸内ではプロトン化した状態で存在し、イオン結合や水素結合を通じてリン酸塩分子と相互作用します。 セベラマー塩酸塩は、食道でリン酸塩と結合し吸収を低下させることにより、血清中のリン酸塩濃度を低下させます。
Pharmacodynamics
血清リン酸濃度への影響に加え、セベラマー塩酸塩はin vitroおよび実験動物モデルのin vivoで胆汁酸と結合することが確認されています。 イオン交換樹脂による胆汁酸結合は、血中コレステロールを低下させる方法として確立している。 セベラマーは胆汁酸と結合するため、正常な脂肪の吸収を妨げ、A、D、Kなどの脂溶性ビタミンの吸収を低下させる可能性があります。塩酸セベラマーの臨床試験では、平均総コレステロールおよびLDLコレステロールがともに15～31％低下しました。 この効果は2週間後に観察されます。 トリグリセリド、HDLコレステロール、アルブミンは変化しませんでした。
薬物動態
健康な男女16人のボランティアで14C-セベラマー塩酸塩を用いたマスバランス試験では、セベラマー塩酸塩が全身に吸収されないことが示されました。
薬物相互作用
In Vivo
セベラマー炭酸塩は、ワルファリン及びジゴキシンとのヒト薬物相互作用試験（1日1回9.6gを食事と一緒に）が行われている。 炭酸セベラマーと同じ活性部位を有する塩酸セベラマーは、シプロフロキサシン、ジゴキシン、エナラプリル、鉄、メトプロロール、ミコフェノール酸モフェチルおよびワルファリンとのヒトでの薬物相互作用試験（2.4～2.8グラム単回投与または1日3回食事とともに、1日2回無食）を行っている。
セベラマー塩酸塩2.8gを空腹時に単回投与したところ、健常者においてシプロフロキサシンのバイオアベイラビリティが約50％減少した。
成人及び小児患者におけるセベラマーとミコフェノール酸モフェチルの併用投与により、MPAの平均Cmax及びAUC0-12hがそれぞれ36％及び26％減少した。
セベラマー炭酸塩又はセベラム塩酸塩の併用投与はエナラプリル、ジゴキシン、鉄、メソプロロール及びワルファリン単用量の薬物動態に変化を及ぼさないことが示された。
市販後の経験では、セベラマー塩酸塩とレボチロキシンを併用した患者で甲状腺刺激ホルモン（TSH）値が上昇した例が報告されています。 また、移植患者において、シクロスポリン及びタクロリムスの濃度低下による投与量の増加が報告されていますが、臨床的な影響（移植片の拒絶反応等）は認められていません。
臨床試験
レナジェルの透析期患者における血清リン低下作用は、プラセボ対照2週間投与の二重盲検試験（レナジェルN=24）、非盲検8週間投与の試験（レナジェルN=220）、投与期間8～52週間の活性対照非盲検試験3本（レナジェルN=256）という、6つの臨床試験で証明された。 ここでは、そのうちの3つのアクティブコントロール試験について説明します。 1つは、レナジェルをアクティブコントロールと比較する、8週間を2回繰り返すクロスオーバー試験です。 2つ目は、52週間の並行試験で、レナジェルとアクティブコントロールが比較されました。 4386>
Active-Control, Cross-Over Study In Hemodialysis Patients
2week phosphate binder washout periodの後に高リン血症（血清リン > 6.0 mg/dL) となった血液透析中のCKD患者84名に、Renagelとアクティブコントロールをそれぞれ8週間無作為に割り付けました。 治療期間は、2週間のリン酸塩バインダー洗浄期間によって区切られた。 患者は1日3回、食事とともに治療を開始した。 各8週間の治療期間中、3つの別々の時点で、血清リンを制御するためにレナジェルの用量を1食あたり1カプセルまたはタブレット（1日3錠）に漸増することができ、アクティブコントロールの用量もリン酸塩制御を達成するために変更することができました。 どちらの治療法も平均血清リンを約2mg/dL有意に減少させた（表5）。 ベースラインおよびエンドポイントにおける平均血清リン (mg/dL)
| Renagel® (N=81) |
Active-Control (N=83) |
|
| Washout終了時のベースライン | 8.4 | 8.0 |
| 終点 | 6.4 | 5.9 |
| エンドポイントにおけるベースラインからの変化量（95%信頼区間） | -2.0* (-2.5, -1.5) |
-2.1* (-2.6, -1.5, -1.5)7) |
| *p<0.0001, 治療群内比較 | ||
回答分布を図2に示す。 分布は塩酸セベラマーとアクティブコントロールで同様である。 反応の中央値は両群とも約2mg/dLの減少である。 約50％の被験者が1～3 mg/dLの減少を示した。
図2. ベースライン（mg/dL）から少なくともX軸の値と同程度のリンの減少を達成した患者の割合（Y軸）
治療終了時のレナジェル1日平均量は4.9 g（範囲：0.0～12.6 g）であった。
血液透析患者における活性対照並行試験
2週間のリン酸塩バインダー洗浄期間後に高リン血症（血清リン >5.5mg/dL) となった血液透析中のCKD患者200人を、レナジェル800mg錠（N=99）または活性対照（N=101）にランダムに割り付けました。 2つの治療法は、血清リンの減少を同様にもたらしました。 52週目の最終観察日-繰り上げ投与では、レナジェルとアクティブコントロールはともに平均血清リンを有意に減少させた（表6）。 ベースライン時の平均血清リン(mg/dL)とイオン積、およびベースラインから治療終了までの変化
| Renagel® (N=94) |
Active-> (N=94)コントロール （N=98） |
|||||||
| リン | ベースライン | 7.5 | 7.3 | |||||
| エンドポイントにおけるベースラインからの変化 | -2.1 | -1.8 | ||||||
| Ca×リンイオン積 | ||||||||
| Baseline | 1.41.0 | 1.0 | 1.0 | 2.0 | 3.03.0 | 3.0 3.0 | 3.05 | 68.4 |
| エンドポイントにおけるベースラインからの変化 | -19.4 | -14.2 |
Renagel患者の61％、コントロール患者の73％は52週間の完全投与を完了しました。
図3は、完遂者のベースラインからのリンの変化をプロットしたもので、治療を継続することができた患者さんの反応の持続性を示しています。 52週間の治療を完了した患者のベースラインからの平均リン変化量
治療終了時のレナジェル1日平均量は6.5 g（範囲0.8～13 g）であった。
腹膜透析患者におけるアクティブコントロール並行試験
2週間のリン酸塩バインダー洗浄期間後に高リン血症（血清リン > 5.5 mg/dL）となった腹膜透析患者143名を、12週間レナジェル®（N=97）またはアクティブコントロール（N=46）オープンラベルにランダムに割り付けました。 治療終了時のレナジェル1日平均投与量は5.9g（範囲0.8〜14.3g）でした。 血清リンは、アクティブコントロールと同様に、レナジェルで統計的に有意な変化（p<0.001）が認められました（ベースラインの7.5mg/dLから-1.6mg/dL）
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