Human chorionic gonadotropin
最も広く研究されている栄養膜ホルモン産物がhCGである。 妊娠中、この糖タンパク質は黄体を退行から救い、卵巣顆粒膜細胞によるプロゲステロンの分泌を維持するため、非常に重要である。 妊娠の診断マーカーとしての有用性は、この糖タンパク質が受胎胎盤から最も早く分泌される産物の一つであることに起因している。 妊娠中、胎盤でのhCGの生産は妊娠第8週から第10週の間にピークに達し、妊娠の残りの期間は低いレベルで停滞する傾向があります。
hCGの機能として唯一明確に知られているのは、黄体（CL）の支援で、排卵後約8日目、着床の1日後にLHに代わり、母体血中に初めてβhCGが検出されることがあります。
着床は排卵後5-6日目に起こるので、hCGは排卵後10日目（排卵後4日目）までに現れなければ黄体を救出することはできません。 したがって、Blastocystは狭い時間帯に着床する必要があります。 CLのhCG刺激は、1日に25mgのPと0.5mgのE2が分泌される。hCG遺伝子の発現は、細胞栄養芽細胞と合胞体栄養芽細胞の両方に存在するが、主に合胞体栄養芽細胞で合成される。 母体の循環hCG濃度は、月経が予定されているが見逃されている時期には約100IU/Lである。 妊娠8-10週で母体循環濃度は最大で約100,000 IU/Lに達する。 血中hCG力価が特に有用である臨床状態が2つあります。 絨毛膜疾患と子宮外妊娠です。 絨毛膜疾患は、b-hCG値が非常に高い（正常妊娠の3～100倍）ことで区別されます。 ヒト胎盤性ラクトゲン（hPL）は、主に母体循環系に分泌され、その機能のほとんどは母体組織の作用部位で起こります。 ヒト胎盤性ラクトーゲンは、妊娠が臨月に近づくと母体の血漿インスリン様成長因子-1（IGF-1）濃度が著しく上昇する原因であると考えられています。 ヒト胎盤性ラクトゲンは、IGF-Iを介して、妊娠中に代謝作用を発揮する。 インスリン抵抗性と関連し、脂肪分解を刺激するインスリン分泌を高め、循環遊離脂肪酸を増加させ、グルコネシスを抑制する。事実上、インスリン作用に拮抗し、グルコース不耐性を誘発し、さらに母体の脂肪分解およびタンパク質分解を誘発するのである。 それゆえ、臨床の現場では、妊娠第3期の初めに血糖値異常の普遍的なスクリーニングを行う役割が強調されている。
胎児のカルシウム濃度は、母体区画から胎盤を越えて移動するカルシウムの動きによって調節されている。 胎児の骨の成長を維持するために、母体の区画は、胎児に十分なカルシウムを正味で移動させるような調節を受ける。 カルシウムの蓄積を可能にする母体区画の変化には、母体の食事摂取量の増加、母体のD3レベルの上昇、および副甲状腺ホルモンレベルの上昇が含まれる
妊娠中のプロゲステロン補充。 免疫療法
プロゲステロンによる妊娠の維持について理解するための研究がいくつかある。 プロゲステロンがTh1細胞の産生するサイトカインよりもTh2細胞の産生するサイトカインを増加させ、その結果、妊娠を維持することが示されている。 ヒトの妊娠初期には、十二指腸内でTh2細胞が優勢である。 Th2細胞由来のサイトカインであるIL-4とIL-6は、妊娠中の絨毛細胞からhCGの放出を誘導し、hCGは黄体からのプロゲステロンの産生を刺激する。 プロゲステロンはTh2サイトカインの分泌を促進し、Th1サイトカインの分泌を低下させることが分かっている。 このように、妊娠の維持はTh2型サイトカインに起因していると考えられている。 着床部位の絨毛膜細胞の機能を促進する免疫・内分泌系の制御におけるこの役割は、興味深いものと思われます。4 切迫流産におけるプロゲストゲンの使用については、議論の余地があります5。 それ以来、流産した女性にプロゲストーゲンを補充することの有益性を証明するために、さまざまな質の研究が行われてきました。 妊娠第1期に軽度または中等度の膣出血を呈した146名の女性を対象とした研究では、ジドロゲステロン（10mg×2回投与）の経口投与（n=86）または無治療（n=60）に無作為に割り付けました。 ジドロゲステロンは出血が止まってから1週間後まで継続投与された。 流産の発生率は、ジドロゲステロン投与群の方が無投与群より有意に低かった（17.5％対25％；P<0.05）6。引用された臨床試験の大半で、黄体ホルモン投与群では妊娠が改善し出生率が上がる傾向が見られたが、残念ながら多くの研究でデザインが悪く方法的に弱かった7。いくつかの研究で、妊娠初期の支持療法は妊娠転帰に対して大きな有益性を持つことが明らかにされている。 7,8黄体ホルモンの投与経路は様々な製剤がありますが、一般的には（抗）アンドロゲン作用や（抗）エストロゲン作用を持たない黄体ホルモンのみの使用を推奨しています。 プロゲストゲンの補充は、膣座薬（0.4g/日、天然プロゲステロンが疲労を引き起こすことがあるので、できれば夕方に）、筋肉内注射（250mgヒドロキシプロゲステロン週）、経口摂取（例えば、天然プロゲステロンの立体異性体の10mgジドロゲステロン9）が利用可能である。
生殖補助技術後のプロゲステロン補充
ART周期におけるプロゲステロン補充の使用は、より明確になった10。生殖技術（ART）後のプロゲステロン補充の期間は、レトロスペクティブ・コホート研究において調査されている。 1つのグループは妊娠第1期（第1期プロトコル）から12週までプロゲステロン補充を行い、2つ目のグループは採卵2週間後にβhCG検査が陽性になったらプロゲステロンを中止した（黄体プロトコル）。 7週目の臨床妊娠率（黄体プロトコール81.8％対第1期プロトコール85.8％）、生児出生率（黄体プロトコール76.8％対第1期プロトコール75.0％）は同程度であった。 第1期プロトコール群で7週以降の妊娠喪失率が高い傾向が発生した（15.5％対4.4％）。第1期プロゲステロン補充は流産を遅らせることによって7週までの妊娠初期をサポートするかもしれないが、出生率を改善しないことが示された。 GnRHアゴニストまたはアンタゴニストを使用するARTサイクルにおける黄体サポートのルーチン使用を支持するランダム化試験があります。 59の研究がレビューに含まれ、プラセボまたは無治療と比較したhCGによる黄体期サポートについて、継続妊娠率の増加の観点から評価されました。 生殖補助医療後のhCGまたはプロゲステロンによる黄体期サポートは、妊娠率の上昇をもたらします。 HCGはプロゲステロンよりも良い結果をもたらさないし、GnRHaと併用した場合にはOHSSのリスクが高くなる。 プロゲステロンの最適な投与経路はまだ確立されていない。11 あるレビューでは、黄体期のサポートにプロゲステロンを支持する有意な効果があり、微粉末プロゲステロンよりも合成プロゲステロンを支持することが示された12
17 alpha-hydroxyprogesterone caproateによる早産の再発防止
周産期疾患と死亡率を減らすため早産は予測し防止することが望ましい。 以前に自然早産を経験した女性は、その後の妊娠で早産のリスクが非常に高くなる。 いくつかの小規模試験の結果から，カプロン酸17α-ヒドロキシプロゲステロン（17P）が早産のリスクを低下させる可能性が示唆されている． 自然早産の既往がある妊婦を対象とした二重盲検プラセボ対照試験が行われた13。この試験には合計19の臨床施設が参加し、妊娠16週から20週の妊婦が含まれ、中央データセンターによって2：1の割合で、毎週250 mgの17Pを注射する群と毎週不活性油プラセボを注射する群にランダムに割り付けられた；注射は出産までまたは妊娠36週まで継続された。 17Pの投与により、妊娠37週未満の出産リスクは、プロゲステロン群で36.3％、プラセボ群で54.9％と有意に減少した。相対リスクでは、妊娠35週未満の出産は20.6％、30.7％、妊娠32週未満の出産は11.4％、19.6％であった。 17Pを投与された女性の乳児の壊死性腸炎、脳室内出血の発生率は有意に低く、酸素補給の必要性も低いことがわかった。 したがって、この研究では、早産のリスクが特に高い女性において、17Pを毎週注射することで、早産の再発率が大幅に低下し、その乳児のいくつかの合併症の可能性が低下すると結論づけられました。 ある二重盲検ランダム化プラセボ対照試験では、早産リスクのある女性に17α-ヒドロキシプロゲステロンカプロエート（17P）筋肉内投与または膣内微粉末プロゲステロン坐剤を使用した場合、早産率が低くなると報告されている14。 投与経路は、薬物の安全性と有効性のプロファイルに重要な役割を果たす。 経口プロゲステロンは、肝初回代謝があり、有効性に関するデータが不足しており、副作用プロファイルが高く、血漿中濃度の変動が激しいため、早産の予防には使用されていない。 プロゲステロンの腟内投与は、肝初回代謝を回避し、迅速な吸収、高いバイオアベイラビリティ、子宮内膜局所作用と関連している15。腟内投与は局所疼痛がなく、副作用もほとんどないが、血中濃度が変動する16。切迫早産後の維持溶血療法に対するプロゲステロンの有効性について、無作為対照試験において検討された17。 この研究は、切迫早産の症状を呈した女性70名を対象とし、子宮活動停止後、プロゲステロン療法を行う群と行わない群に無作為に分け、早産抑制後の膣内プロゲステロン補充が潜伏期間の延長と早産再発の減少に関連するかどうかを明らかにすることを目的としたものである。 治療群にはプロゲステロン坐剤（400mg）を出産まで毎日投与し、対照群には何も投与しなかった。 この研究では、非経口的な腫瘍溶解療法が成功した後にプロゲステロン膣剤を使用すると、出産までの潜伏期間が長くなるが、早産による再入院の発生率は減少しないと結論づけている。 18
切迫早産の症状を持つ83人の女性を対象にした研究では、溶血治療と膣内の微粉化天然プロゲステロン（1日200mg）を併用する研究グループと溶血治療のみを行う対照グループに無作為に振り分けられた。 微量化天然プロゲステロン投与により、潜伏期は32.1±17.8日と対照群の21.2±16.3日より延長し、出生体重は2,982.8±697.8gと2,585.3±746.6gと重くなった19。
体外受精サイクルの黄体期におけるエストラジオールの補充
長期のGnRHアゴニスト体外受精（IVF）治療を受けている患者において、プロゲステロン（P）の黄体期サポートに異なる用量のE2を追加して、黄体期サポートのための最適量を見つける前向きランダム化試験が行われました。20。 長いGnRHアゴニストプロトコルでIVF治療を受けている285名の女性が、プロスペクティブに3群に無作為に割り付けられました。 第1群（n=95）にはPと2mgのE2を、第2群（n=95）にはPと4mgのE2を、第3群（n=95）には黄体期サポートとしてPと6mgのE2を投与しました。 主要アウトカムは臨床妊娠率（PR）であった。 副次的な変数として着床率（IR）、流産率、多胎PRが注目された。 臨床的PRは第1、2、3群でそれぞれ31.6％、40％、32％であり、群間差は統計学的に有意ではなかった。 しかし、流産率は2群（2.6％）で1群（20％）より有意に低かったが、3群（9.6％）より有意に低くなることはなかった。 本研究では、黄体期にPに2、4、6mgの経口E2を加えても、妊娠率に統計的な差は生じないと結論づけた。 しかし、2mgのE2を使用した場合、流産率が有意に高くなることが判明した。 したがって、黄体期支援では、プロゲステロンに加え、エストラジオール4mgの経口投与を行うことで、流産率を下げることが検討できる。 リスク群の特定、開始時の最適妊娠年齢、投与方法、プロゲステロンの用量、長期安全性など、さらなる研究が必要である。
甲状腺障害
これは妊孕性に大きな影響を与える。 性ホルモン結合グロブリン（SHBG）は、甲状腺機能亢進症や甲状腺機能低下症で変化します。 また、プロラクチン、ゴナドトロピン放出ホルモン、性ステロイドの血清レベルも変化させる。 また、マウスやヒトの卵母細胞にはサイロキシンの特異的な結合部位があることが知られており、卵母細胞に直接影響を与える可能性もあります。 また、女性の甲状腺機能障害と妊娠中の罹患率や転帰との間には関連性がある。 男性では、甲状腺機能亢進症は精子の運動性を低下させる。 甲状腺機能低下症では、形態的に異常な精子の数が増加する。 甲状腺機能が回復すると、両方の異常が改善または正常化することが分かっています。 女性の場合、甲状腺障害による生殖機能の変化はより複雑です。 甲状腺機能亢進症と甲状腺機能低下症は、女性の生殖機能に悪影響を及ぼし、月経障害（甲状腺機能亢進症では主に月経困難症と多月経、甲状腺機能低下症では乏月経）を引き起こす主な甲状腺疾患である。 すべての要因は、代謝経路の変化に関連していると思われる。 21
制御された卵巣過剰刺激はエストラジオールの増加をもたらし、それが甲状腺ホルモンおよびTSHに悪影響を及ぼす可能性がある。 自己免疫性甲状腺疾患がある場合、既存の甲状腺異常によっては、卵巣過剰刺激が重篤化することがある。 自己免疫性甲状腺疾患は、選択されていない妊婦の5〜20%に存在する。 血清TSHの上昇もなく、甲状腺自己抗体もない孤立性低サイロキシン血症は、妊娠の約2%で報告されている。 明らかな甲状腺機能低下症では、自然流産、早産や低体重児出産、分娩時の胎児の苦痛、そしておそらく妊娠による高血圧や胎盤剥離の発生率が高くなるという関連性がある。 すべての抗甲状腺剤は胎盤を通過し、潜在的に胎児の甲状腺機能に影響を与える可能性がある22
甲状腺疾患は妊娠中の女性によく見られるものである。 治療しないままにしておくと、甲状腺機能低下症も甲状腺機能亢進症も妊娠や胎児の転帰に悪影響を与えることになる。 妊娠に関連する合併症を予防するためには、これらの障害を正しく認識し、適切に治療することが重要である。 適応となる治療は、甲状腺機能低下症にはレボサイロキシン、甲状腺機能亢進症にはチオアミドが選択される。甲状腺切除術は、一部の症例で適応となる場合がある。23,24 314人の女性を含む3つのRCTのコクランレビューでは、115人の女性を含む1つの試験で、甲状腺過酸化酵素抗体を持つ妊娠中の真性腫瘍女性に対するレボサイロキシン療法は子癇前症を減らすことは示されていないが、72％早産を有意に減らすことができたとある。 30人の甲状腺機能低下症の女性を対象とした1つの試験では、レボチロキシンの投与量を比較したが、生化学的な結果しか報告されていない。 169人の女性を対象とした試験では、微量元素のセレノメチオニン（セレン）とプラセボを比較しましたが、子癇前症、早産のいずれにおいても有意差は認められませんでした。 3つの試験のうち、小児期の神経発達遅延について報告したものはなかった25
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