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神経系に感染する真菌疾患。 神経鞘腫と呼ばれるこの病気は、健康な人ではめったに起こりません。 しかし、免疫力の低下した患者や高齢者では、神経真菌症は壊滅的な打撃を与える可能性があります。 また、真核生物の寄生虫もヒトの神経系に感染することがあります。 比較的まれではありますが、これらの感染症もまた、免疫不全の患者では生命を脅かす可能性があります。 このセクションでは、まず神経真菌症について説明し、次に神経系の寄生虫感染症について説明します。 この酵母は土壌中に普通に存在し、特に鳩の糞に関連しています。 厚いカプセルを持ち、これが重要な病原因子となって、貪食によるクリアランスを阻害している。 ほとんどの C. neoformans は、不顕性呼吸器感染症を引き起こし、健康な個体では一般的に自然に治癒し、長期的な影響はありません（呼吸器真菌症の項を参照）。 免疫不全患者または他の基礎疾患を有する患者では、感染が進行し、髄膜炎および脳組織の肉芽腫形成を引き起こすことがあります。 また、クリプトコッカス抗原は、細胞媒介免疫や遅延型過敏症を抑制する作用がある

図1. C. neoformansの墨汁陰刻染色で、球状酵母細胞の周りに厚い莢膜があることを示す。 (出典: Centers for Disease Control and Prevention による研究の改変)

Cryptococcus は実験室で簡単に培養でき、その厚い莢膜に基づいて識別できる (図 1)。 C. neoformansは、播種性感染症の患者の尿サンプルから頻繁に培養される。

クリプトコックス感染症の治療には、抗真菌薬による長期の治療が必要である。 アムホテリシンBとフルシトシンの併用療法は、少なくとも10週間は必要である。 多くの抗真菌薬は血液脳関門を通過しにくく、副作用が強いため低用量での投与が必要であり、これらの要因が治療期間を長くする要因となっている。 AIDS患者は免疫力が低下しているため、特にクリプトコッカス菌に感染しやすくなっています。 AIDS 患者のクリプトコックス症も抗真菌薬で治療できるが、再発することが多い。再感染を防ぐために、フルコナゾールの生涯投与が必要な場合もある。

考えてみよう

  • なぜ神経筋疾患は一般集団では珍しいのですか？
  • クリプトコックス感染症はどのように発症するのでしょうか？

ニューロマイセス

ニューロマイセスは通常免疫不全者でのみ発症し、通常は最初に他の身体系に感染した後に神経系に侵入する。 そのため、時に神経系を冒す多くの疾患は、すでに前の章で説明したとおりである。 表1は、神経系疾患に関連する最も一般的な真菌感染症の一部を示したものである。 この表は、これらの疾患に関連する神経学的側面のみを含み、他の身体系に関連する特徴は含まない。

Meningitis, granuloma formation in brain

CSF陰性染色の時。 routine culture

Histoplasma capsulatum

Histoplasmosis

Table 1. 神経真菌症
疾患 病原体 徴候・症状 感染症 診断法 検査 抗菌薬
アスペルギルス症 Aspergillus fumigatus Meningitis.Aspergillus fumigatus Assergillus mains, 脳膿瘍 呼吸器感染症 CSF、ルーチン培養 アフォテリシンB, ボリコナゾール
カンジダ症 カンジダ・アルビカンス 髄膜炎 口腔咽頭または尿路性器 CSF、ルーチン培養 アフォテリンB, flucytosine
コクシジオイデス症（バレー熱） Coccidioides immitis Meningitis (in about 1% of infections) Disruption from respiratory infection CSF.Diseaseは、呼吸器感染症です。 routine culture Amphotericin B, azoles
Cryptococcosis Cryptococcus neoformans Inhalation Amphotericin B, flucytosine
Histoplasmosis Meningitis.Histoplasma capsulatum Histoplasma capsulatum Meningmosis, 脳内肉芽腫 呼吸器感染症 CSF、ルーチン培養 アフォテリシンB, イトラコナゾール
ムコルミ症 リゾプス・アラヒズス 脳膿瘍 鼻咽頭 CSF, routine culture Amphotericin B, azoles

Clinical Focus: ムスタファ、解決

この例は、Anatomy of the Nervous SystemとAcellular Diseases of the Nervous Systemで始まったムスタファの話の続きです。新しい処方の2つの抗真菌薬、アンフォテリシンBとフルシトシンは有効であると証明し、彼の状態は改善しはじめました。 喀痰，皮膚，髄液の培養の結果，真菌感染症であることが確認された。 すべてC. neoformansが陽性であった。 C. neoformans は鳥の糞に含まれることが知られているため、ムスタファは納屋で作業中にこの菌にさらされた可能性があります。 このような曝露にもかかわらず、ムスタファの医師は、免疫不全者がクリプトコックス髄膜炎にかかることはほとんどなく、クローン病の治療のために服用していた抗炎症薬によって、彼の免疫システムが損なわれていた可能性が高いと彼に説明しています。 しかし、免疫不全の他の原因を排除するために、ムスタファの医師は彼に HIV の検査を受けるよう勧めました。

HIV の検査が陰性だった後、彼の医師はクローン病の治療のために使用していた副腎皮質ホルモンを止め、別の種類の薬剤に置き換えました。 数週間の抗真菌治療の後、ムスタファは完全に回復しました。

アメーバ性髄膜炎

図2. PAMに罹患した患者のヒト脳組織における遊走性アメーバ。 (出典: Centers for Disease Control and Preventionによる研究の改変)

一次アメーバ性髄膜脳炎（PAM）は、Naegleria fowleriによって引き起こされます。 このアメーバ鞭毛虫は、一般に土壌や水中に自由生息している。 このアメーバは、感染性のアメーバ栄養体、運動性の鞭毛虫、静止したシストの3つの形態で存在する。 PAMは、若くて健康な人に発症するまれな病気です。 通常、川や湖、温泉などの温かい淡水域で泳いでいるときにアメーバに感染します。 病原性栄養体は、まず鼻腔から副鼻腔に侵入し、嗅覚神経線維を伝って粘膜下神経叢に侵入し、篩骨板に侵入してクモ膜下腔に達することで脳に感染する。 クモ膜下腔は血管が多く、脳を含む中枢神経系の他の部位への栄養体の播種経路となる（図2）。 炎症と灰白質の破壊により、激しい頭痛と発熱が起こる。 数日以内に錯乱と痙攣が起こり、すぐに発作、昏睡、死亡へと進行する。

N. fowleri感染は髄液を直接観察することで確認できる。新鮮な髄液の湿潤マウントを顕微鏡で観察すると、アメーバが動いているのがよく見える。 また，鞭毛虫が確認されることもある。 アメーバはGiemsa-Wright染色やmodified trichrome染色など、いくつかの染色法で同定することができる。 間接免疫蛍光法による抗原の検出やPCRによる遺伝子解析は、初期診断の確認に用いることができる。 N. fowleri感染はほぼ常に致命的で、米国におけるPAM患者138人のうち生存しているのは3人だけである。 ミルテフォシンと呼ばれる新しい実験的な薬剤は、これらの感染症の治療にある程度の可能性を示しています。 この薬剤はホスホチジルコリン誘導体で、N. fowleriの膜機能を阻害し、アポトーシスと脂質依存性細胞シグナル伝達経路の障害を誘発すると考えられています。 本剤は、感染初期に投与し、治療的低体温療法（感染に伴う脳浮腫を軽減するために体の中心温度を下げること）と併用することで、原発性アメーバ脳炎の治療に成功している

肉芽腫性脳炎

Acanthamoeba and Balamuthia種は多くの淡水域で見られる自由生息型のアメーバです。 これらのアメーバによるヒトへの感染はまれである。 しかし，コンタクトレンズ装用者ではアメーバ角膜炎を，免疫不全者では播種性感染を，重症例では肉芽腫性アメーバ脳炎（GAE）を引き起こすことがある。 PAMと比較して、GAEは亜急性感染症である傾向があります。 病原体は鼻腔や皮膚の裂け目から侵入すると考えられています。 血行性に播種され、中枢神経系に浸潤することもあります。 そこで炎症が起こり、病変が形成され、脳炎の典型的な神経症状が発現する（図3）。 GAEはほぼ常に致死的である

GAEは感染後期まで診断されないことが多い。 感染による病変は、CTやMRIを用いて検出することができる。 生きているアメーバは、CSFや組織生検で直接検出することができます。 血清学的検査も可能ですが、一般に髄液中の菌の存在が確定的であるため、正しい診断を下すためには必要ありません。 アカントアメーバ感染症の治療には，フルコナゾールのような抗真菌薬が使用されている。 また、最近ではミルテフォシンとボリコナゾール（エルゴステロール生合成阻害剤）の併用により、GAE の治療に成功しています。 しかし、治療を行っても、これらの感染症患者の死亡率は高い。

図3. (a) Balamuthia mandrillarisによる肉芽腫性アメーバ脳炎（GAE）で死亡した患者からの脳組織。 (b)脳切片中央の壊死の拡大写真。 (クレジット a, b: Centers for Disease Control and Preventionによる作品の改変)

Think about It

  • granulomatous amoebic encephalitisはどのように診断されるか？

ヒトアフリカトリパノソーマ症

ヒトアフリカトリパノソーマ症（アフリカ睡眠病とも呼ばれます）は、サハラ以南のアフリカにある2種類の地域に固有の重篤な病気です。 この病気は、昆虫が媒介する血鞭毛虫であるトリパノソーマ・ブルセイによって引き起こされます。 亜種であるTrypanosoma brucei rhodesienseが東アフリカトリパノソーマ症（EAT）を、別の亜種であるTrypanosoma brucei gambienseが西アフリカトリパノソーマ症（WAT）を引き起こします。 EATは現在、毎年数百人の患者が報告されている。 WATはより一般的に報告されており、より慢性的な疾患である傾向があります。 毎年、約7000から1万人のWATの新しい症例が確認されています。

図4. アフリカ睡眠病の原因物質であるトリパノソーマ・ブルセイ（ヒト血液塗抹標本）。 (出典: Centers for Disease Control and Preventionによる作業の改変)

T.bruceiは主にツェツェバエ(Glossina spp.)に刺されることによってヒトに感染します。 ツェツェバエに咬まれた後すぐに、感染部位に下疳が形成される。 その後、鞭毛虫が広がり、循環器系に移行する（図4）。 このような全身感染により、発熱が起こり、症状は2〜3日続きますが、発作の間は1週間程度で寛解します。 病気が最終段階に入ると、病原体はリンパ管から中枢神経系に移動する。 神経症状としては、日中の眠気、不眠、精神状態の悪化などがあります。 EATでは、数週間から数ヶ月の間に病状が進行します。 一方、WATは数ヶ月から数年単位で発症することが多い。

トリパノソーマに対して強い免疫反応が起こるが、病原体を排除するには十分ではない。 トリパノソーマは抗原変異により、その表面蛋白を100以上の血清型に変化させることができる。 この変化により、初発症状は起伏に富んだものになる。 感染による初発の敗血症は高熱をもたらす。 免疫系が感染に反応するにつれ、菌数は減少し、臨床症状も軽減する。 しかし、その後、病原体の亜集団が抗原変異により表面の被膜抗原を変化させ、免疫反応を回避する。 この鞭毛虫は急速に増殖し、再び病気を引き起こす。 アフリカトリパノソーマ症の初期症状は、臨床症状から知ることができる。 アフリカトリパノソーマ症の初期症状として、感染部位での下疳の形成やWinterbottomの徴候が挙げられる。 ウィンターボトム徴候とは、首の後ろのリンパ節の腫脹のことで、しばしば大脳の感染を示唆するものである。 トリパノソーマは、患者の血液、リンパ液、髄液、下疳の皮膚生検などの染色試料で直接観察することができる。 寄生虫に対する抗体は、急性または慢性疾患の患者のほとんどで認められます。 しかし、顕微鏡による寄生虫の検出で十分であるため、一般に血清学的検査は診断に使用されません。 治療には早期診断が重要です。 神経系が侵される前に、ペンタミジン（核代謝阻害剤）やスラミン（メカニズム不明）などの薬剤を使用することができます。 これらの薬剤は、第二段階の治療に必要な薬剤に比べて副作用が少ないのが特徴です。 睡眠病期に入ると、メラルソプロール（ヒ素誘導体）やエフロルチンなど、よりきつい薬が有効である。 治療が成功した後も、再発の可能性を考慮し、2年間は髄液の経過観察が必要である。

考えてみよう

  • 全身性のトリパノソーマ感染の症状は何ですか。
  • なぜトリパノソーマ感染症は根絶が難しいのでしょうか？

Neurotoxoplasmosis

Toxoplasma gondiiは、新生児感染症を引き起こすことがある偏在性の細胞内寄生虫である。 ネコは決定的な宿主であり、ヒトは感染した肉を食べた後、あるいはより一般的にはネコの糞便中に排出されたオーシストを摂取することによって感染する（循環系およびリンパ系の寄生虫感染症を参照）。 T. gondii は、血管の内皮細胞の間を通過して、循環系に侵入します。 トキソプラズマ症のほとんどの症例は無症状である。 しかし、免疫不全の患者では、T. gondii感染による神経トキソプラズマ症は、脳膿瘍の最も一般的な原因の1つである。 この細菌は、脳の毛細血管の内皮細胞に感染することによって血液脳関門を通過することができる。 寄生虫はこの細胞内で繁殖し、脳への侵入に必要と思われるステップを経て、内皮細胞を溶解させ、子孫を脳組織に放出させる。 このメカニズムは、そもそも血流に侵入する方法とはまったく異なる。

神経毒プラズマ症に伴う脳病変は、MRIまたはCATスキャンを使用してX線透視で検出することができる（図5）。 診断は髄液中の菌の直接観察により確認できる。 また、遺伝子マーカーを用いたRT-PCRアッセイにより、T. gondiiを検出することもできる

図5. マウスの脳組織で観察されたこのトキソプラズマ・ゴンジーのシストには、数千匹の不活性な寄生虫が含まれている。 (credit: modification of work by USDA)

T. gondii感染による神経毒プラズマ症の治療には、ピリメタミン、スルファジアジン、およびフォリン酸による6週間の多剤併用治療が必要である。 再発防止のために長期間の維持投与が必要となることが多い。

Think about It

  • Toxoplasma 感染が深刻なのはどんな状態か？
  • Toxoplasma はどのようにして血液脳関門を回避しているのか？

神経嚢胞症

嚢胞症は、豚の条虫であるTaenia soliumの幼虫によって起こる寄生虫の感染症です。 幼虫が脳や脊髄に侵入すると、神経嚢虫症と呼ばれる状態になります。 この症状は世界中で数百万人が罹患しており、発展途上国における成人発症てんかんの主な原因となっています。

T. soliumのライフサイクルは、Helminthic Infections of the Gastrointestinal Tractで説明されています。 摂取した卵は腸内で孵化し、cysticerciと呼ばれる幼虫を形成する。 成虫のサナダムシは小腸で発生し、卵を産み、糞便中に排出される。 この卵は、糞便による食物などの汚染を通じて、他の人に感染する可能性があります。 また、卵は元の患者の腸内で孵化し、自己感染を継続させることもあります。

神経嚢胞症は通常、非侵襲的な手法によって診断される。 疫学的情報は初期スクリーニングとして使用できる；嚢虫症は中南米、アフリカ、およびアジアで流行している。 神経嚢虫症の診断には、放射線画像診断（MRIおよびCTスキャン）が主に用いられる。画像診断では、寄生虫の周りに形成される1～2cmの嚢胞を検出することができる（図6）。 また、血液中の好酸球の濃度が高ければ、寄生虫の感染を示唆することがあります。 EIAやELISAは病原体に関連する抗原の検出にも使用されます。

図6. 神経嚢胞性脳症の脳の矢状部（左）および軸部（右）の脳CTスキャン。 両画像とも矢印で示すように多数の嚢胞が確認できる。 (credit: modification of work by Segamwenge IL, Kioko NP)

神経嚢胞症の治療は、嚢胞の位置、数、サイズ、ステージに依存します。 抗蠕虫化学療法には、アルベンダゾール、プラジカンテルがある。 これらの薬剤は生存しているシストを破壊するため、Taenia cysticerci抗原の放出による炎症反応を引き起こし、急性に症状を悪化させる可能性がある。 この反応を緩和するために、血液脳関門を通過するコルチコステロイド（例：デキサメタゾン）を使用することができます。 脳室内嚢胞を除去するために外科的介入が必要となる場合もある。

神経系の寄生虫疾患

神経系にうまく侵入した寄生虫は、広範囲の神経症状および症状を引き起こすことがある。 多くの場合、X線画像診断で可視化できる病変を引き起こします。 これらの感染症の多くは致命的ですが、一部は抗菌薬によって治療することができます（成功の度合いはさまざまです）（表2）。 神経系の寄生虫疾患

疾患 病原体 徴候・症状 感染症

。

診断検査 抗菌薬 肉芽腫性アメーバ脳炎（GAE） Acanthamoeba属菌

。, Balamuthia mandrillaris

炎症、中枢神経系に病変、ほとんど致命的 淡水アメーバは皮膚や副鼻腔の切れ目から中枢神経系へ侵入 CT scan, MRI、髄液 フルコナゾール、ミルテフォシン、ボリコナゾール ヒトアフリカトリパノソーマ症 Trypanosoma brucei gambiense、T. brucei rhodesiense 下疳、Winterbottom徴候、うずき熱、嗜眠、不眠、通常治療しないと致命的 ツェツェバエに刺されて感染する原虫 血液染色

ペンタミジンとスクラミン（初期）。 melarsoprolとeflornithine（最終段階） 神経嚢胞症 Taenia solium

脳嚢胞、てんかん

排泄物で汚染した食物または表面における条虫卵摂取 CT scan.を行う。 MRI アルベンダゾール、プラジクアンテル、デキサメタゾン 神経毒プラズマ症 Toxoplasma gondii

脳膿瘍、慢性脳炎

猫糞中の卵子に接触して伝播する原虫 CT scan, MRI、髄液 Pyrimethamine, sulfadiazine, folinic acid Primary amoebic meningoencephalitis (PAM) Naegleria fowleri

頭痛、発作、昏睡状態． ほとんど致命的

淡水アメーバが鼻腔から脳に侵入 CSF, IFA, PCR ミルテフォシン（実験）

Think about It

  • 神経嚢炎と関連している神経疾患は何ですか？
  • 神経嚢病はどのように診断されますか？

主要概念とまとめ

  • 神経嚢病は免疫不全者ではまれですが、真菌感染による免疫不全者は高い死亡率に達します。 神経真菌症の治療には、副作用を避け、血液脳関門の影響を克服するために、低用量の抗真菌薬による長期の治療が必要である。
  • 神経系の原虫感染症の中には、治療しなければ致命的なものもあり、原発アメーバ性髄膜炎、肉芽腫性アメーバ脳炎、ヒトアフリカトリパノソーマ症、神経毒プラズマ症が含まれる。
  • 異なるアメーバ感染によって引き起こされるアメーバ脳炎の様々な形態は、典型的には治療しても致命的ですが、稀です。
  • アフリカトリパノソーマ症は、昆虫媒介の血球貪食動物Trypanosoma bruceiによって起こる、サブサハラの二つの異なる地域特有の、深刻だが治療可能な病気です。
  • 神経胞子虫症は、抗蠕虫薬や、中枢神経系から大きな嚢胞を取り除く手術を用いて治療する。

複数選択

封入酵母による髄膜炎を起こす疾患はどれか？

  1. クリプトコックス症
  2. ヒストプラスマ症
  3. カンジダ症
  4. 球菌症
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Answer a. クリプトコッカス症は、カプセル化した酵母による髄膜炎を起こす。

クリプトコッカスのカプセルを可視化するために最もよく用いられる染色は何であるか。

  1. グラム染色
  2. 単純染色
  3. 陰性染色
  4. 蛍光染色
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Answer c. 陰性染色は、クリプトコッカスのカプセルを可視化するために最もよく用いられる。

東アフリカトリパノソーマ症の原因菌はどれか。

  1. Trypanosoma cruzi
  2. Trypanosoma vivax
  3. Trypanosoma brucei rhodanese
  4. Trypanosoma brucei gambiense
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Answer c. Tripanosoma brucei rhodanese はEast African tripanosomiais の原因菌である．

原発性アメーバ性髄膜脳炎の原因菌は次のうちどれでしょう。

  1. Naegleria fowleri
  2. Entameba histolyticum
  3. Amoeba proteus
  4. Acanthamoeba polyphaga
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Answer a. Naegleria fowleri は、初発アメーバ髄膜脳炎の原因菌である。

アフリカ睡眠病の生物学的媒介生物は何か

  1. 蚊
  2. ツェツェバエ
  3. シカダニ
  4. サンドフライ
答えを表示

B. アフリカ睡眠病ではツェツェバエが生物学的媒介者である。

How do humans usually become neurocystercosis?

  1. the bite of an infected arthropods
  2. exposure to contaminated cat feces
  3. swimming in contaminated water
  4. ingestion of undercooked pork
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Answer d. ヒトは通常、加熱不十分な豚肉を摂取することで神経嚢胞症に感染する。

成人期てんかんの最も重要な原因はどれか。

  1. 神経嚢病
  2. 神経毒プラズマ症
  3. 原発性アメーバ性髄膜脳炎
  4. アフリカトリパノソーマ症
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Answer a. 神経嚢胞症は成人発症のてんかんの最も重要な原因である。

Fill in the Blank

The ______________ is the main virulence factor of Cryptococcus neoformans.

Show Answer

The capsule is the main virulence factor of Cryptococcus neoformans.これは莢膜である。

神経系の真菌感染症に選択される薬剤は__________です。

答えを表示

神経系の真菌感染症に選択される薬剤はアムホテリシンBです。

条虫の幼虫は__________として知られています。

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サナダムシの幼虫はcysticerciとして知られています。

__________ サインは、初期のアフリカトリパノソーマ症で首の後ろのリンパ節の腫れとして現れる。

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Winterbottomのサインが初期のアフリカトリパノソーマ症の首の後ろに腫れリンパ節として現れる。

__________ アフリカトリパノソーマ症は慢性の睡眠病を引き起こす。

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西アフリカトリパノソーマ症は慢性の睡眠病を引き起こす。

Toxoplasma gondii の決定的宿主は ___________ である。

Show Answer

Toxoplasma gondiiの決定的な宿主は猫です。

トリパノソーマは__________の変異によって免疫応答を回避することができます。

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Trypanosome は抗原変異を通して免疫応答を回避することができます。

Think about It

  1. なぜ真菌による神経系感染はこれほど長い治療期間を要するのか。
  2. Naegleria fowleriによってヒトが感染する方法を簡単に説明しなさい。
  3. ヒトがどのように神経嚢胞症を発症するかを簡単に説明してください。
  4. 真菌性髄膜脳炎は、しばしばAIDS患者の究極の死因となります。
  5. 東アフリカトリパノソーマ症と西アフリカトリパノソーマ症を比較する。
  6. グラフはトリパノソーマ・ブルセイに感染した患者の体温を追跡したものである。 このパターンをどのように表現するか、そしてなぜこのパターンが起こるのか。

(credit: Wellcome Imagesによる作品の改変)

  1. 米国疾病管理予防センター、「Naegleria fowleri-Primary Amoebic Meningoencephalitis (PAM)-Amebic Encephalitis」、2016． 2016年6月30日にアクセス。 http://www.cdc.gov/parasites/naegleria/treatment.html. ↵
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  3. 米国疾病対策予防センター、「寄生虫-アフリカトリパノソーマ症（別名：眠り病）、東アフリカトリパノソーマ症FAQ」、2012年。 2016年6月30日にアクセス。 http://www.cdc.gov/parasites/sleepingsickness/gen_info/faqs-east.html. ↵
  4. 米国疾病対策予防センター、「寄生虫-アフリカトリパノソーマ症（別名：睡眠病）、疫学 & リスクファクター」、2012年。 2016年6月30日にアクセス。 http://www.cdc.gov/parasites/sleepingsickness/epi.html. ↵
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