Grade 3 Hepatotoxicity following Fulvestrant, Palbociclib, and Erdafitinib Therapy in a Patient with ER-Positive/PR-Negative/HER2-Negative Metastatic Breast Cancer: 1: A Case Report

表1.

患者の急性肝障害の原因として、薬の副作用が最も疑われたが、他の可能性のある原因を探る広範囲なワークアップが実施された。 A型肝炎パネル、B型肝炎パネル、C型肝炎IgG、D型肝炎抗体はすべて陰性であった。 アセトアミノフェンとエタノールの濃度は正常範囲内であった。 抗核抗体は陰性であった． F-アクチンIgGは陰性であった。 CMVとEBVは陰性であった。 腹部超音波検査では胆石症や胆道閉塞は認められなかった。

入院中も肝酵素値は低下傾向にあり、無症状が続いた。 ピーク時のASTはC1D9に698（正常上限の17.45倍，NCI基準でグレード3）に達し，C1D12にはグレード2に，C1D13にはグレード1に低下し，C1D15には正常範囲に戻った。 ALTはC1D10に893（正常上限の16.24倍、NCI基準ではグレード3）でピークを迎え、C1D15までにグレード2に回復した。 アルカリフォスファターゼはC1D10に336 U/L（正常値上限の2.24倍、NCI基準ではグレード1）でピークを迎え、モニタリング中はグレード1のままであった。 5486>

この薬物性肝障害（DILI）の最も有力な原因はフルベストラントであると判断されました。 3つの試験薬の中で、肝毒性の副作用の歴史を裏付けるエビデンスが最も豊富な薬です。 さらに、この患者はフルベストラント注射後すぐに症状が出たと報告し、エルダフィチニブとパルボシクリブの服用を続けたにもかかわらず、その後1週間で症状は改善しました。 さらに、彼女は以前パルボシクリブを5ヶ月間投与され、副作用や肝障害がなかったことから、パルボシクリブが原因である可能性は低い。 30日後のフォローアップでは、新たな訴えや有害事象はなく、新しい治療を開始していた。

考察

DILIは急性肝炎の全症例の約10%を説明できるほどよく見られる現象で、医薬品が市場から撤退する最も多い理由の1つである。 最もよく関与する薬剤はアセトアミノフェンと抗生物質であるが、多くの化学療法剤を含む1,000種類以上の薬剤がDILIを引き起こす可能性が示されている。

乳癌に対する様々な内分泌療法は肝損傷を引き起こすことが示されているが、これらのプロセスの正確なメカニズムは十分に理解されていない。 フルベストラントは、チトクロームP450酵素CYP3A4を介して肝臓で広範囲に代謝されますが、肝細胞障害の正確な機序は不明です。 本剤の毒性または免疫原性の代謝産物が肝毒性の原因である可能性が示唆されている 。 他の類似したホルモン治療も肝毒性に関与しているとされている。 例えば、選択的エストロゲン受容体モジュレーターであるタモキシフェンは、遺伝的に素因のある肝臓に対するエストロゲン作用に起因する、長期治療による脂肪肝や脂肪性肝炎の発症との関連性がよく知られている . エストロゲン合成を阻害するアロマターゼ阻害剤も、フルベストラントと同様に、まれに軽度の一過性の肝酵素上昇を引き起こすことが知られていますが、この傷害の正確なメカニズムは解明されていません … フルベストラントの肝障害の可能性を裏付ける証拠はありますが、この肝障害の時期や経過を記述した文献はほとんどありません。 この症例報告から得られるデータにより、この時間経過をさらに解明することができる。 フルベストラント投与2日後に吐き気と倦怠感が出現し、その後2日間右上腹部痛の悪化が続いたが、7日目にはほぼ消失した。 AST上昇は投与8日目にグレード3に達し、9日目にピークに達し、15日目には正常値に回復した。 ALT上昇は8日目までにGrade 3に達し、10日目にピークを迎え、15日目までにGrade 2に回復した。 アルカリフォスファターゼの上昇は、8日目までにグレード1に達し、10日目にピークを迎え、15日目までグレード1のままであった。 これまでの研究で、フルベストラントは稀ではあるが、重度の肝酵素上昇を引き起こす可能性が示唆されていた。 今回のデータは、その考えを裏付けるだけでなく、この肝毒性が重篤で症状を呈する可能性があることを示す証拠となります。 この患者の経過は、この肝障害が薬剤の中止により可逆的であることも示唆している。 この症例は、乳癌治療における稀ではあるが重大な合併症に対する我々の理解を深めるものである。 この分野で薬剤性肝毒性がより認知されるにつれ、鑑別診断に加え、進行に伴って予想されることを理解し、基礎となる癌の代替治療レジメンを検討する際に積極的に治療することができるようになりました。

倫理に関する声明

この報告は、患者の同意を得て倫理的に行われた。

開示に関する声明

著者らは申告すべき利益相反はない。

著者貢献

アリッサ・シュロットマンがデータの取得と解釈、原稿執筆を担当した。 Adam Stater、Kyle Schuler、Judd Heidemanがデータの取得と解釈を行い、批判的に作品を改訂した。 Vandana Abramsonはこの研究の原案を考え、研究を修正し、掲載される最終版を承認した

著者連絡先

論文・掲載内容

オープンアクセスライセンス / Drug Dosage / Disclaimer

この記事はクリエイティブ・コモンズ 表示 – 非営利 4.0 国際ライセンス (CC BY-NC) の下にライセンスされています。 営利目的での使用および配布には書面による許可が必要です。 薬剤の用法・用量 著者と出版社は，このテキストに記載されている薬剤の選択と用法が，出版時の最新の推奨と実践に合致するよう，あらゆる努力を払っている． しかし、現在進行中の研究、政府の規制の変更、薬物療法や薬物反応に関する情報の絶え間ない流れを考慮し、読者は各薬剤の添付文書を確認し、適応症や用量の変更、警告や注意事項の追加を確認することが望まれる。 このことは、推奨される薬剤が新薬や使用頻度の低い薬剤である場合には、特に重要である。 免責事項：この出版物に含まれる声明、意見およびデータは、個々の著者および寄稿者のものであり、出版社および編集者のものではありません。 本誌に掲載された広告や製品紹介は、広告された製品やサービス、その効果、品質、安全性を保証、支持、または承認するものではありません。 出版社および編集者は、コンテンツや広告で言及されたアイデア、方法、指示、または製品に起因する人や財産の損傷に対する責任を放棄する

。