Laboratory animals
実験動物の毒性試験で、胃びらんや腺粘膜の潰瘍はごく普通に発生する。 びらんは筋粘膜の表層で粘膜が破れたものである（図8.3）。 潰瘍は筋粘膜を貫通して広がる病変である。 胃びらんや潰瘍の病理組織学的特徴は比較的非特異的であるが，粘液減少，上皮過形成や異形成，腸上皮化生や血管病変（下記参照）などの胃の関連病変を検索することが重要である。 粘膜の表層変性と潰瘍化（erosion）を示すアンジオテンシンII拮抗薬の高用量で治療したラットの腺胃からの切片（H&E ×200）
胃では一般に微生物による炎症状態はまれであるが、サルでは胃粘膜に様々ならせん状の菌が見られることがあり、その中には粘膜の腸管化や萎縮を伴うリンパ球性胃炎を伴うものもある。8 258 ヒトの類似疾患と同様に、罹患動物の胃では、小さなリンパ球と形質細胞による粘膜浸潤が見られ、反応性または萎縮性の変化と腺内の小さな曲がった細菌の存在が、Warthin-Starry染色で最もよく観察される。 ヘリコバクター・ピロリは他の種にも感染するが、ほとんどの実験動物は霊長類に見られるような炎症反応を起こさないようである259。例外は、ヘリコバクター・ピロリ感染に反応する胃炎、胃潰瘍および胃粘膜上皮化症の研究において、最適のモデルと考えられているスナネズミのようである260。 C57BLマウスや他のいくつかの系統も、Helicobacter felisに反応して同様の変化を起こすようである261
寒さや拘束によるストレスによって実験的に引き起こされる胃潰瘍は、齧歯類において特によく研究されている現象である262 実験動物の間でこの種のストレスに対する感受性には差がある。 例えば、Sprague-Dawley ラットは Wistar ラットよりも寒冷拘束ストレスによる潰瘍形成の影響を受けにくいようである。262
実験動物とヒトにおける消化管での薬剤誘発毒性は一般に良い相関があるが、動物モデルに基づいてヒトにおける薬剤の潰瘍形成の可能性を予測するには、患者における良い比較データがないため不確実である206。 148,263
さらに、治療した動物の胃の炎症性病変が、試験化合物の実際の潰瘍形成リスクを示しているかどうかを判断することは非常に困難である場合がある。 胃腺粘膜の薬物誘発性潰瘍に組織学的に特異的なものはほとんどない。 実験動物では、ストレス、腸内容物や胆汁の逆流、酸分泌の変化、低酸素症などの後にびらんや潰瘍が発生するが、これらはすべて高用量毒性試験で発生する条件下で発生する可能性がある。 被験物質を高用量で投与する必要があるため、被験物質を非常に高濃度で投与する必要があるが、この場合、臨床で用いられる治療用量とは関係ない方法で、単に局所刺激の結果として粘膜を損傷することがある。 例えば、グルコースや塩化ナトリウムのような極めて無害な物質の高スモ ーラ溶液を経口投与すると、ラット胃粘膜に炎症、出血、びらん及び潰瘍を引き起こすことが証明されている264,265。 塩化ナトリウムの高スモル溶液は、ラットの胃粘膜の表面および小胞細胞において、CYP1AおよびCYP3AサブタイプのチトクロームP450酵素の発現増加を誘導することも示されており、これは異種生物活性の発現も修飾する可能性がある(265)。 よく知られているように、胃びらんや出血と尿毒症の関連は、利尿剤のような体液および電解質バランスを大きく崩す薬物を大量に投与した場合にも現れることがある11。 266,267 タンパク質の枯渇や飢餓も胃潰瘍を誘発する。268
実験動物では、薬剤による胃障害のさまざまな異なるパターンが報告されている。 269 免疫系薬剤やアザチアプリン、シクロホスファミド、メトトレキサート、D-ペニシラミンなどの抗増殖系抗がん剤は胃粘膜出血を起こすが、アスピリンや関連薬剤は胃粘膜出血や潰瘍を起こすことが示唆された。 強力な非ステロイド性抗炎症薬であるインドメタシンやフェニルブタゾンは胃粘膜糜爛や潰瘍、小腸障害を引き起こした。 しかし、癌治療のための新しい標的療法は、このような単純なカテゴリーには当てはまらないかもしれない。 例えば、あるサイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、処理したラットの腸に単細胞壊死を生じさせたが、胃底部や幽門部の胃腺に細胞障害（アポトーシス）を生じさせ、特に基底部や峡部において顕著であった270。
いくつかの非ステロイド性抗炎症剤の3つの異なる用量でのラットの単回経口投与試験で、組織学的評価と51 Cr標識血液細胞を用いた糞便中出血の測定により、同じ条件で投与した場合に薬剤によって異なるパターンの潰瘍を生じうることも示された271。 アスピリンを含むいくつかの非ステロイド性抗炎症薬の単回経口投与は、投与後6時間で胃の上皮にほとんど炎症を伴わない広範囲の表層損傷と落屑を生じ、2週間後に完全に治癒した。 この損傷は一過性の便潜血と関連していた。 一方、インドメタシンおよびイブプロフェンでは、胃の損傷と空腸および回腸の腸間膜境界部に沿って外接性の貫通性潰瘍が生じた。 さらに、潰瘍は2週間後にも存在し、長引くか二相性の出血を伴っていた。 薬物動態学的な要因も重要であると思われる。 272
さらに、摂食条件は実験動物におけるびらんや潰瘍の分布に影響を与える。 絶食させたラットでは、インドメタシン処理によるびらんは胃の本体に見られるが、通常食のラットでは小腸で最も顕著である。 ある詳細な研究では、24時間の絶食後1時間給餌し、再給餌後2時間以内にインドメタシンを単回投与したラットは、主に小弯に沿って肛門にびらんや潰瘍を発症したことが示されている。 273
さらに留意すべきは、潰瘍形成性化合物の慢性投与は、単回投与後に見られるものとは全く異なる病理学的外観を生じる場合があるということである。 ラットにアスピリンを4週間投与すると、胃体部粘膜の上皮増殖を刺激するが、前庭粘膜は刺激しないことが示されている。おそらく、cyclic adenosine 3′,5′ monophosphate (cyclic AMP) に対する効果か、上皮剥離速度の増加によって、この反応が胃粘膜のこれらの薬剤の慢性作用に対する抵抗性を高める基礎になっている可能性がある274。 また、アスピリン様薬剤を慢性的に投与すると、胃粘膜のこの部分では増殖反応とおそらく適応能力が低くなるため、潰瘍が前門部に発生する傾向があることも説明できるかもしれない。
潰瘍形成化合物に対する反応には、種間変異と株間の相違が報告されている。 275
また、動物薬理学モデル、特にラットを用いたモデルでは、COX-2阻害剤は従来の非ステロイド性抗炎症剤よりも潰瘍形成性が低く、患者におけるその効果の報告と一致していることを記録しておく価値がある276。-281 例えば、COX-2阻害は、細胞増殖、血管新生、肉芽組織の成熟を阻害することにより、胃潰瘍の治癒を遅らせる282 さらに、高用量毒性試験により、COX-2阻害剤は胃腸潰瘍を引き起こすことが明らかとなった。 例えば、COX-2阻害剤であるセレコキシブを投与したラット、イヌ、マウスは、いずれも胃潰瘍や幽門潰瘍を発症したが、遠位小腸がより顕著な影響を受けたようである283。 興味深いことに、回腸遠位部では、固有層の間質細胞（単球、マクロファージ、線維芽細胞、内皮細胞）におけるCOX-2の発現分布が優勢であることが免疫細胞化学によって示されており、これがCOX-2阻害の潰瘍形成効果に対して胃よりも回腸が敏感である要因かもしれないという示唆を与えている284。
利尿剤、一部のアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤およびアンジオテンシンII拮抗剤は、実験動物に高用量で投与した場合、胃びらんおよび潰瘍の発生に関連している（図8.3）11、285 しかしこれらの効果はこれらの薬の過剰摂取によって生じる重度の電解質障害と関連していると考えられている。 これはおそらく、消化管侵食および出血と尿毒症とのよく知られた関連に類似している。 犬にはこの作用に対する特別な素因があるように思われる。 顕微鏡検査では、このような潰瘍形成は、粘膜の結合組織および血管における好塩基性基底物質および鉱物の沈着と関連していることがある286。 ホスホジエステラーゼ阻害剤のような心臓活性薬の高用量で治療した実験動物で起こりうる血管障害は、胃の粘膜内血管でも起こり、炎症過程が腺粘膜に波及することがある」
ヒト組換えインターロイキン2で治療したラットで潰瘍化せずにリンパ球による胃の浸潤がこの薬剤による多システム病変の一部と報告した287>
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